{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:193"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:193","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Zytochrom P450 in Gehirn und Leber der Maus (Mus Musculus) Über die Funktion von P450 im Testosteronmetabolismus und die Beeinflussung durch das Antiepileptikum Phenytoin","abstract":"Viele Zytochrom P450-Isoformen sind durch spezifische exogene Substanzen, wie das Antiepileptikum Phenytoin, induzierbar. Einige dieser Enzyme sind am Metabolismus gonadaler Hormone beteiligt, welche eine wichtige Rolle bei Hirnentwicklung, -funktion und neuronaler Plastizität spielen. Allerdings ist nur wenig über die Expression und mögliche Funktion dieser Enzyme im Gehirn der Maus bekannt. In dieser Arbeit wird die Identifizierung von Zytochrom P450-Isoformen der Maus, ihre Induzierbarkeit, Lokalisation und Fähigkeit zum Testosteronmetabolismus beschrieben. In Kontrolltieren und vermehrt in Phenytoin-behandelten Tieren wurde Testosteron hauptsächlich zu 6a-Hydroxytestosteron, 6b-Hydroxytestosteron sowie Androstendion abgebaut. Inhibitionsexperimente mit Antikörpern gegen verschiedene Zytochrom P450-Isoformen und mit spezifischen Inhibitoren zeigten eine Beteiligung von CYP3A-Enzymen am nachgewiesenen Metabolismus. Western und Northern blot Analysen bewiesen eine Phenytoin-induzierbare CYP3A-Expression in Mikrosomen und eine konstitutive Expression in Mitochondrien. Durch RT-PCR wurde die Expression von CYP3A11 und CYP3A13 mRNA in Leber und Gehirn der Maus gezeigt. Immunfluoreszenzdoppelmarkierungs- und In situ Hybridisierungs-Experimente deckten neben einer CYP3A-Expression in Zellen der Blut-Hirn Schranke eine vorwiegend neuronale Lokalisation von CYP3A im Gehirn auf. Die Ergebnisse zeigen eine wichtige Beteiligung der CYP3A-Subfamilie sowohl bei der Regulation der Steroidhormonwirkung im Gehirn der Maus als auch beim Schutz des Gehirn vor schädlichen Substanzen. Der verstärkte Testosteronabbau durch Induktion spezifischer P450-Isoformen nach Phenytoingabe im Gehirn illustriert den potentiellen Einfluss von exogenen Substanzen auf endogene Regulations- und Metabolismuswege.","abstract_html":"Viele Zytochrom P450-Isoformen sind durch spezifische exogene Substanzen, wie das Antiepileptikum Phenytoin, induzierbar. Einige dieser Enzyme sind am Metabolismus gonadaler Hormone beteiligt, welche eine wichtige Rolle bei Hirnentwicklung, -funktion und neuronaler Plastizität spielen. Allerdings ist nur wenig über die Expression und mögliche Funktion dieser Enzyme im Gehirn der Maus bekannt. In dieser Arbeit wird die Identifizierung von Zytochrom P450-Isoformen der Maus, ihre Induzierbarkeit, Lokalisation und Fähigkeit zum Testosteronmetabolismus beschrieben. 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Some of these enzymes are involved in the metabolism of gonadal hormones, which are of great importance especially in brain development, function and plasticity. Little is known about the expression and potential function of these enzymes in mouse brain. In this thesis we report the identification of several cytochrome P450 mouse isoforms, their induction, localization and capacity in the testosterone metabolism of mouse brain and liver. In control animals and much more after phenytoin treatment, testosterone is converted to 6a-hydroxytestosterone, 6b-hydroxytestosterone as well as androstenedione. Inhibition experiments with antibodies against distinct cytochrome P450 isoforms and with specific inhibitors indicated the action of isoforms of the CYP3A-subfamily. Western and Northern blot analyses revealed the phenytoin-inducible expression of CYP3A in mouse brain microsomes and a more constitutive expression of members of this subfamily in brain mitochondria. Using RT-PCR, we could demonstrate the expression of CYP3A11 and 3A13 mRNAs in mouse brain and liver. Double immunofluorescence and in situ hybridization studies revealed the same expression pattern throughout the brain predominantly in neurons but also in cells contributing to the blood-brain barrier. This suggests important roles of this subfamily in mediation of steroid hormone action in mouse brain as well as in preventing the brain from potentially cytotoxic compounds. The highly increased testosterone metabolism by phenytoin-dependent induction of specific cytochrome P450 isoforms in mouse brain illustrates the potential influence of exogenous substances on internal regulative and metabolic pathways in the brain."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Zytochrom P450 in Gehirn und Leber der Maus (Mus Musculus) Über die Funktion von P450 im Testosteronmetabolismus und die Beeinflussung durch das Antiepileptikum Phenytoin","Cytochrome P450 in brain and liver of mice (Mus Musculus) About the function of P450 in testosterone metabolism and the influence of the antiepileptic drug phenytoin"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Jahn, Dieter"],"dc:creator":["Hagemeyer, Christoph Eugen"],"dc:description.abstract":["Viele Zytochrom P450-Isoformen sind durch spezifische exogene Substanzen, wie das Antiepileptikum Phenytoin, induzierbar. 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