Untersuchungen zur immunologische Rolle von HFE, einem HLA Klasse I homologen Gen, das bei der hereditären Hämochromatose Punktmutationen zeigt

Das für das Krankheitsbild der hereditären Hämochromatose vom Typ 1 ursächliche Gen, <br>HFE, liegt telomerisch vom HLA-A-Lokus auf dem menschlichen Chromosom 6. Während <br>die Assoziation des HFE-Proteins mit dem Transferrinrezeptor die Grundlage für seine Rolle <br>im Eisenstoffwechsel bildet, konnte trotz seiner Homologie zu den klassischen HLA Klasse I <br>Molekülen bislang keine immunologische Funktion dieses beta2 Mikroglobulin-assoziierten Proteins <br>nachgewiesen werden. In dieser Arbeit durchgeführte Versuche mit Northern Blots, RT-PCRs <br>und quantitativen RT-PCRs belegen jedoch die Expression von HFE auf dendritischen Zellen <br>(DC). Zwar könnte diese Expression vornehmlich der Eisenaufnahme in DC insbesondere bei <br>deren Ausreifung dienen, was mit der hohen Expression des Transferrinrezeptors auf diesen <br>Zellen korreliert, jedoch erklärt dies nicht die höhere Expression von HFE auf unreifen DC im <br>Vergleich zu reifen DC. Da DC die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen des <br>Immunsystems sind, und unreife DC für die Aufnahme von Antigen verantwortlich sind, <br>könnte HFE trotz seiner geschlossenen Peptidbindungsgrube eine Antigen-präsentierende <br>Rolle für unkonventionelle Antigene haben analog zu dem nicht-klassischen MHC Klasse I <br>Molekül CD1. CD1 wird ebenfalls in hohem Maße auf unreifen DC exprimiert und ist für die <br>Präsentation unkonventioneller Antigene wie Lipiden verantwortlich. Chromium-Relelase-Assays <br>mit PBL, NK- und gamma/delta T-Zell-Klonen verschiedener Spender zeigten zudem einen <br>hemmenden oder aktivierenden Einfluß der HFE-Expression auf transfizierten Targetzellen <br>auf das Lyseverhalten von Gruppen dieser Effektorzellen. Diese Ergebnisse lassen den Schluß <br>zu, dass eine mögliche immunologische Funktion von HFE auch im Schutz des Fötus vor <br>Angriffen des maternalen Immunsystems begründet sein könnte, da die plazentalen <br>Trophoblasten HFE in hohem Maße exprimieren. Auch das nicht-klassische MHC Klasse I <br>Molekül HLA-G wird in der Plazenta exprimiert und vermittelt über die Bindung an den <br>KIR2DL4 eine Hemmung der NK-Aktivität. HFE könnte auf eine ähnliche Weise über eine <br>Interaktion mit KIRs (Killer cell immunoglobulin-like receptors) oder Lektin-ähnlichen <br>Rezeptoren das Lyseverhalten der NK- und gamma/delta T-Zell-Klone beeinflussen. Mit den <br>durchgeführten Bindungsassays mit KIR-Fc-Fusionsproteinen ließ sich keine Bindung von <br>HFE an einen dieser KIRs nachweisen, jedoch war dies in erster Linie auf Schwierigkeiten <br>mit dem Bindungsassay als solchen zurückzuführen. Eine durchgeführte Typisierung anhand <br>von RT-PCRs von Gruppen von NK- und gamma/delta T-Zell-Klonen, welche gegenüber den getesteten <br>HFE-Transfektanten eine verminderte oder erhöhte zytotoxische Aktivität zeigten, enthüllte <br>kein übereinstimmendes Expressionsmuster von KIR oder CD94/NKG2-Rezeptoren innerhalb der einzelnen Gruppen. Hier könnten sich jedoch die Effekte aktivierender und <br>inhibierender Rezeptoren, welche HFE binden, bei gemeinsamer Expression auf einem NK- <br>oder gamma/delta T-Zell-Klon teilweise gegenseitig aufheben. Denkbar wäre jedoch auch eine Bindung <br>von HFE an einen "broadly reactive" Rezeptor wie CD94, allerdings wäre dabei die <br>immunologische Funktion von HFE aufgrund der auf einige wenige Gewebe beschränkten <br>Expression von HFE ( wie z.B. bestimmte Epithelzellen des Verdauungstraktes und die <br>Kryptenzellen des Dünndarms) in vivo eher unbedeutend, da hier andere MHC Klasse I <br>Moleküle als Liganden im Vordergrund stehen. Denkbar wäre jedoch ein Einfluß von HFE <br>auf das Lyseverhalten der maternalen NK-Zellen, da sich in der Plazenta eine hohe <br>Expression von HFE findet und die Plazenta außer dem nicht-klassischen Molekül HLA-G <br>keine anderen MHC Klasse I Moleküle exprimiert. <br>Da in Untersuchungen verschiedener Arbeitsgruppen festgestellt wurde, dass ein <br>Zusammenhang zwischen Mutationen im HFE-Gen und bestimmten Krebs- oder <br>Lebererkrankungen besteht, wurde außerdem im Rahmen einer statistischen Untersuchung <br>eine Genotypisierung von Patienten mit Plasmazellsiderose sowie zwei Kontrollgruppen mit <br>Hilfe von SNP-Assays für die beiden HFE-Mutationen, C282Y und H63D, durchgeführt. <br>Diese Untersuchungen zeigten jedoch, dass die Plasmazellsiderose kein pathognomonisches <br>Zeichen einer Hämochromatose ist, da die Plasmazellsiderose-Patienten keine größere <br>Häufigkeit der HFE-Mutationen aufwiesen als die Probanden der Kontrollgruppen.

Author dc:creator

• Aberle, Silke

Contributors dc:contributor

• Sippel, Albrecht E.

• HFE
• CD1
• PBL
• KIR
• Plasmazellsiderose
• hemochromatosis
• dendritic cell
• natural killer cell
• T cell

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/1714

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:1714