Die Wirkung von Cannabinoiden auf das Herz-Kreislauf-System und die Atmung von Ratten

Viele Fragen über die systemischen und zentralen Wirkungen von Cannabinoiden auf das Herz-Kreislauf-System und die Atemfunktion sind ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit wurden drei Fragestellungen untersucht. <br>Erstens sollten zentrale respiratorische und kardiovaskuläre Effekte von Cannabinoiden an narkotisierten Ratten aufgeklärt werden. Intracisternale Applikation des synthetischen CB1/CB2-Cannabinoidrezeptor-Agonisten WIN55212-2 senkte dosisabhängig die Atemfrequenz und das Atemminutenvolumen. Das Atemzugvolumen stieg leicht an, wohingegen der Peak-Luftstrom unverändert blieb. Zusätzlich verursachte WIN55212-2 einen Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks und der Plasmanoradrenalin-Konzentration sowie eine Abnahme der Herzfrequenz. Im Gegensatz dazu waren nach Applikation des inaktiven Enantiomers WIN55212-3 die gemessenen Parameter unverändert. Der CB1-Cannabinoidrezeptor-Antagonist Rimonabant hob alle respiratorischen und kardiovaskulären Wirkungen von WIN55212-2 auf. Die Wirkungen von WIN55212-2 wurden auch mit den Wirkungen des Opioidrezeptor-Agonisten DAMGO verglichen. Intracisternale Applikation von DAMGO verminderte die Atemfrequenz, das Atemzugvolumen, das Atemminutenvolumen und den Peak-Luftstrom. Das Muster der respiratorischen Opioidwirkungen unterschied sich demnach von dem Muster der Cannabinoidwirkungen. Alle Wirkungen von DAMGO wurden durch Vorbehandlung mit dem Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon antagonisiert. Dagegen wurden durch WIN55212-2 ausgelöste respiratorische und kardiovaskuläre Effekte nicht von Naloxon beeinflusst. <br>Zusammenfassend führt also eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren im Hirnstamm zu Atemdepression, gesteigertem Sympathikotonus und erhöhtem Vagustonus des Herzens. An diesen zentralen Cannabinoid-Wirkungen sind Opioid-Mechanismen nicht beteiligt. <br> <br>Zweitens sollte geklärt werden, ob im peripheren Nervensystem eine durch endogene Cannabinoide vermittelte präsynaptische Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus Axonterminalen funktioniert. In despinalisierten Ratten wurde ein künstlicher Sympathikotonus durch kontinuierliche elektrische Reizung präganglionär-sympathischer Axone erzeugt. Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant hatte keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder die Plasmanoradrenalin-Konzentration. Wir versuchten, die Endocannabinoidsynthese durch Aktivierung von Gaq/11-Protein-gekoppelten Vasopressin V1-Rezeptoren (durch Infusion von Vasopressin) und a1-Adrenozeptoren (durch Infusion von Phenylephrin) zu stimulieren. Rimonabant hatte jedoch auch während Vasopressin- oder Phenylephrin¬infusion keine Wirkung. Zusätzlich zeigten wir, daß exogene Cannabinoide den Sympathikus hemmen. So senkte WIN55212-2 den Blutdruck und die Plasmanoradrenalin-Konzentration bei Ratten mit elektrisch stimuliertem Sympathikus. Im Gegensatz dazu beeinflusste WIN55212-2 bei blutdrucksteigernder Infusion von Noradrenalin keinen der kardiovaskulären Parameter in despinalisierten Ratten. <br>Nach diesen Ergebnissen hemmt eine Aktivierung präsynaptischer CB1-Rezeptoren die Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Nervenendigungen. Eine solche präsynaptische Hemmung wird jedoch offenbar nicht durch Endocannabinoide vermittelt. <br> <br>Die dritte Frage galt dem Einfluss von Cannabinoiden auf die ganglionäre Übertragung in der sympathischen Innervation der Niere. Sowohl präganglionäre Stimulation des Sympathikus despinalisierter Ratten als auch direkte postganglionäre Stimulation des Nierensympathikus führten zu einem Anstieg des renalen vaskulären Widerstands. Der Cannabinoidrezeptor-Agonist WIN55212-2 verminderte dosisabhängig den durch spinale Stimulation hervorgerufenen Anstieg. Diese Wirkung wurde durch den Antagonisten Rimonabant aufgehoben. Im Gegensatz dazu hatte WIN55212-2 jedoch keinen Einfluss auf den durch postganglionäre Stimulation verursachten Anstieg des renalen vaskulären Widerstands. <br>Eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren hemmt somit die sympathische ganglionäre Übertragung, was zu verminderter Katecholaminfreisetzung aus postganglionär-sympathischen Nervenendigungen und damit zu einem geringeren renalen vaskulären Widerstand führt. Diese Beobachtung ist der erste Hinweis auf eine Hemmung der ganglionären Übertragung durch Cannabinoide.

Author dc:creator

• Pfitzer, Torsten

Contributors dc:contributor

• Schubert, Rolf

• Anandamid
• Atemzugvolumen
• CB1-Cannabinoidrezeptor
• renaler vaskulärer Widerstand
• anandamide
• blood pressure
• CB1 cannabinoid receptor
• rat
• respiration
• renal vascular resistance

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