{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1652"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1652","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Die Wirkung von Cannabinoiden auf das Herz-Kreislauf-System und die Atmung von Ratten","abstract":"Viele Fragen über die systemischen und zentralen Wirkungen von Cannabinoiden auf das Herz-Kreislauf-System und die Atemfunktion sind ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit wurden drei Fragestellungen untersucht.
Erstens sollten zentrale respiratorische und kardiovaskuläre Effekte von Cannabinoiden an narkotisierten Ratten aufgeklärt werden. Intracisternale Applikation des synthetischen CB1/CB2-Cannabinoidrezeptor-Agonisten WIN55212-2 senkte dosisabhängig die Atemfrequenz und das Atemminutenvolumen. Das Atemzugvolumen stieg leicht an, wohingegen der Peak-Luftstrom unverändert blieb. Zusätzlich verursachte WIN55212-2 einen Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks und der Plasmanoradrenalin-Konzentration sowie eine Abnahme der Herzfrequenz. Im Gegensatz dazu waren nach Applikation des inaktiven Enantiomers WIN55212-3 die gemessenen Parameter unverändert. Der CB1-Cannabinoidrezeptor-Antagonist Rimonabant hob alle respiratorischen und kardiovaskulären Wirkungen von WIN55212-2 auf. Die Wirkungen von WIN55212-2 wurden auch mit den Wirkungen des Opioidrezeptor-Agonisten DAMGO verglichen. Intracisternale Applikation von DAMGO verminderte die Atemfrequenz, das Atemzugvolumen, das Atemminutenvolumen und den Peak-Luftstrom. Das Muster der respiratorischen Opioidwirkungen unterschied sich demnach von dem Muster der Cannabinoidwirkungen. Alle Wirkungen von DAMGO wurden durch Vorbehandlung mit dem Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon antagonisiert. Dagegen wurden durch WIN55212-2 ausgelöste respiratorische und kardiovaskuläre Effekte nicht von Naloxon beeinflusst.
Zusammenfassend führt also eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren im Hirnstamm zu Atemdepression, gesteigertem Sympathikotonus und erhöhtem Vagustonus des Herzens. An diesen zentralen Cannabinoid-Wirkungen sind Opioid-Mechanismen nicht beteiligt.
Zweitens sollte geklärt werden, ob im peripheren Nervensystem eine durch endogene Cannabinoide vermittelte präsynaptische Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus Axonterminalen funktioniert. In despinalisierten Ratten wurde ein künstlicher Sympathikotonus durch kontinuierliche elektrische Reizung präganglionär-sympathischer Axone erzeugt. Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant hatte keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder die Plasmanoradrenalin-Konzentration. Wir versuchten, die Endocannabinoidsynthese durch Aktivierung von Gaq/11-Protein-gekoppelten Vasopressin V1-Rezeptoren (durch Infusion von Vasopressin) und a1-Adrenozeptoren (durch Infusion von Phenylephrin) zu stimulieren. Rimonabant hatte jedoch auch während Vasopressin- oder Phenylephrin¬infusion keine Wirkung. Zusätzlich zeigten wir, daß exogene Cannabinoide den Sympathikus hemmen. So senkte WIN55212-2 den Blutdruck und die Plasmanoradrenalin-Konzentration bei Ratten mit elektrisch stimuliertem Sympathikus. Im Gegensatz dazu beeinflusste WIN55212-2 bei blutdrucksteigernder Infusion von Noradrenalin keinen der kardiovaskulären Parameter in despinalisierten Ratten.
Nach diesen Ergebnissen hemmt eine Aktivierung präsynaptischer CB1-Rezeptoren die Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Nervenendigungen. Eine solche präsynaptische Hemmung wird jedoch offenbar nicht durch Endocannabinoide vermittelt.
Die dritte Frage galt dem Einfluss von Cannabinoiden auf die ganglionäre Übertragung in der sympathischen Innervation der Niere. Sowohl präganglionäre Stimulation des Sympathikus despinalisierter Ratten als auch direkte postganglionäre Stimulation des Nierensympathikus führten zu einem Anstieg des renalen vaskulären Widerstands. Der Cannabinoidrezeptor-Agonist WIN55212-2 verminderte dosisabhängig den durch spinale Stimulation hervorgerufenen Anstieg. Diese Wirkung wurde durch den Antagonisten Rimonabant aufgehoben. Im Gegensatz dazu hatte WIN55212-2 jedoch keinen Einfluss auf den durch postganglionäre Stimulation verursachten Anstieg des renalen vaskulären Widerstands.
Eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren hemmt somit die sympathische ganglionäre Übertragung, was zu verminderter Katecholaminfreisetzung aus postganglionär-sympathischen Nervenendigungen und damit zu einem geringeren renalen vaskulären Widerstand führt. Diese Beobachtung ist der erste Hinweis auf eine Hemmung der ganglionären Übertragung durch Cannabinoide.","abstract_html":"Viele Fragen über die systemischen und zentralen Wirkungen von Cannabinoiden auf das Herz-Kreislauf-System und die Atemfunktion sind ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit wurden drei Fragestellungen untersucht. <br>Erstens sollten zentrale respiratorische und kardiovaskuläre Effekte von Cannabinoiden an narkotisierten Ratten aufgeklärt werden. Intracisternale Applikation des synthetischen CB1/CB2-Cannabinoidrezeptor-Agonisten WIN55212-2 senkte dosisabhängig die Atemfrequenz und das Atemminutenvolumen. Das Atemzugvolumen stieg leicht an, wohingegen der Peak-Luftstrom unverändert blieb. Zusätzlich verursachte WIN55212-2 einen Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks und der Plasmanoradrenalin-Konzentration sowie eine Abnahme der Herzfrequenz. Im Gegensatz dazu waren nach Applikation des inaktiven Enantiomers WIN55212-3 die gemessenen Parameter unverändert. Der CB1-Cannabinoidrezeptor-Antagonist Rimonabant hob alle respiratorischen und kardiovaskulären Wirkungen von WIN55212-2 auf. Die Wirkungen von WIN55212-2 wurden auch mit den Wirkungen des Opioidrezeptor-Agonisten DAMGO verglichen. Intracisternale Applikation von DAMGO verminderte die Atemfrequenz, das Atemzugvolumen, das Atemminutenvolumen und den Peak-Luftstrom. Das Muster der respiratorischen Opioidwirkungen unterschied sich demnach von dem Muster der Cannabinoidwirkungen. Alle Wirkungen von DAMGO wurden durch Vorbehandlung mit dem Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon antagonisiert. Dagegen wurden durch WIN55212-2 ausgelöste respiratorische und kardiovaskuläre Effekte nicht von Naloxon beeinflusst. <br>Zusammenfassend führt also eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren im Hirnstamm zu Atemdepression, gesteigertem Sympathikotonus und erhöhtem Vagustonus des Herzens. An diesen zentralen Cannabinoid-Wirkungen sind Opioid-Mechanismen nicht beteiligt. <br> <br>Zweitens sollte geklärt werden, ob im peripheren Nervensystem eine durch endogene Cannabinoide vermittelte präsynaptische Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus Axonterminalen funktioniert. In despinalisierten Ratten wurde ein künstlicher Sympathikotonus durch kontinuierliche elektrische Reizung präganglionär-sympathischer Axone erzeugt. Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant hatte keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder die Plasmanoradrenalin-Konzentration. 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Zusammenfassend führt also eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren im Hirnstamm zu Atemdepression, gesteigertem Sympathikotonus und erhöhtem Vagustonus des Herzens. An diesen zentralen Cannabinoid-Wirkungen sind Opioid-Mechanismen nicht beteiligt.
Zweitens sollte geklärt werden, ob im peripheren Nervensystem eine durch endogene Cannabinoide vermittelte präsynaptische Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus Axonterminalen funktioniert. In despinalisierten Ratten wurde ein künstlicher Sympathikotonus durch kontinuierliche elektrische Reizung präganglionär-sympathischer Axone erzeugt. Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant hatte keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder die Plasmanoradrenalin-Konzentration. Wir versuchten, die Endocannabinoidsynthese durch Aktivierung von Gaq/11-Protein-gekoppelten Vasopressin V1-Rezeptoren (durch Infusion von Vasopressin) und a1-Adrenozeptoren (durch Infusion von Phenylephrin) zu stimulieren. Rimonabant hatte jedoch auch während Vasopressin- oder Phenylephrin¬infusion keine Wirkung. Zusätzlich zeigten wir, daß exogene Cannabinoide den Sympathikus hemmen. So senkte WIN55212-2 den Blutdruck und die Plasmanoradrenalin-Konzentration bei Ratten mit elektrisch stimuliertem Sympathikus. Im Gegensatz dazu beeinflusste WIN55212-2 bei blutdrucksteigernder Infusion von Noradrenalin keinen der kardiovaskulären Parameter in despinalisierten Ratten.
Nach diesen Ergebnissen hemmt eine Aktivierung präsynaptischer CB1-Rezeptoren die Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Nervenendigungen. Eine solche präsynaptische Hemmung wird jedoch offenbar nicht durch Endocannabinoide vermittelt.
Die dritte Frage galt dem Einfluss von Cannabinoiden auf die ganglionäre Übertragung in der sympathischen Innervation der Niere. Sowohl präganglionäre Stimulation des Sympathikus despinalisierter Ratten als auch direkte postganglionäre Stimulation des Nierensympathikus führten zu einem Anstieg des renalen vaskulären Widerstands. Der Cannabinoidrezeptor-Agonist WIN55212-2 verminderte dosisabhängig den durch spinale Stimulation hervorgerufenen Anstieg. Diese Wirkung wurde durch den Antagonisten Rimonabant aufgehoben. Im Gegensatz dazu hatte WIN55212-2 jedoch keinen Einfluss auf den durch postganglionäre Stimulation verursachten Anstieg des renalen vaskulären Widerstands.
Eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren hemmt somit die sympathische ganglionäre Übertragung, was zu verminderter Katecholaminfreisetzung aus postganglionär-sympathischen Nervenendigungen und damit zu einem geringeren renalen vaskulären Widerstand führt. Diese Beobachtung ist der erste Hinweis auf eine Hemmung der ganglionären Übertragung durch Cannabinoide.","Neither systemic nor central effects of cannabinoids on the cardiovascular system and respiration are completely understood. Therefore, in the present work, three questions have been investigated.
The first aim was to study the central respiratory and cardiovascular effects of cannabinoids. To this end, the cannabinoid receptor agonist WIN55212-2 was injected into the cisterna magna of anaesthetized rats and changes in respiratory and cardiovascular parameters were observed. Involvement of opioid mechanisms in the central effects of WIN55212-2 was also studied. Intracisternal application of WIN55212-2 dose-dependently decreased respiratory rate and minute volume. Tidal volume was slightly increased, whereas peak inspiratory flow remained unchanged. In addition, WIN55212-2 increased both mean arterial pressure and plasma noradrenaline concentration, but decreased heart rate. In contrast, intracisternal injection of WIN55212-3, an enantiomer of WIN55212-2 lacking affinity for cannabinoid receptors, elicited no effects. All respiratory and cardiovascular effects of WIN55212-2 were prevented by the CB1 receptor antagonist rimonabant (SR141716A). Intracisternal administration of the opioid receptor agonist DAMGO markedly lowered respiratory rate, tidal volume, minute volume and peak inspiratory flow. These effects were attenuated by the opioid receptor antagonist naloxone. In contrast, naloxone did not affect the respiratory and cardiovascular effects of WIN55212-2.
In conclusion, activation of CB1 cannabinoid receptors in the brain stem depresses respiration and enhances sympathetic tone and cardiac vagal tone. Opioid mechanisms are not involved in these central cannabinoid effects.
Activation of CB1 cannabinoid receptors by exogenous agonists causes presynaptic inhibition of neurotransmitter release from axon terminals. In the central nervous system, presynaptic CB1 receptors can also be activated by endogenous cannabinoids (endo¬cannabinoids) released from postsynaptic neurons. Except in the vas deferens, there is no indication for endocannabinoid-mediated presynaptic inhibition in the sympathetic nervous system. The second aim of the present study was to search for such an inhibition. Experiments were carried out in pithed rats. An artificial sympathetic tone was established by continuous electrical stimulation of preganglionic sympathetic axons. The CB1 cannabinoid receptor antagonist rimonabant did not change blood pressure, heart rate and the plasma noradrenaline concentration. Since activation of Gaq/11 protein-coupled receptors enhances endocannabinoid synthesis in the central nervous system, we attempted to stimulate endocannabinoid production by infusion of arginine vasopressin and phenylephrine (both activate Gaq/11 protein-coupled receptors). Rimonabant did not change blood pressure, heart rate and the plasma noradrenaline concentration even during infusion of phenylephrine or vasopressin. In the final series of experiments we verified that an exogenous cannabinoid agonist produces sympathoinhibition. The synthetic CB1/CB2 receptor agonist WIN55212-2 markedly lowered blood pressure and the plasma noradrenaline concentration in pithed rats with electrically stimulated sympathetic outflow. In contrast, in pithed rats with a pressor infusion of noradrenaline, WIN55212-2 did not change blood pressure and heart rate.
The results verify that activation of peripheral presynaptic CB1 receptors inhibits noradrenaline release from sympathetic nerve terminals. The lack of effect of the CB1 receptor antagonist rimonabant indicates that, even under conditions which favour endocannabinoid synthesis, endocannabinoid-mediated presynaptic inhibition is not operating in the sympathetic nervous system of the pithed rat.
The third question of the present work focused on the influence of cannabinoids on ganglionic transmission in the sympathetic innervation of the kidney in pithed rats. Both preganglionic stimulation of the sympathetic tone and direct postganglionic stimulation of the renal nerve increased the renal vascular resistance. The cannabinoid receptor agonist WIN55212-2 dose-dependently decreased the spinal stimulation-induced increase. This effect was prevented by the CB1 receptor antagonist rimonabant. In contrast to the adrenergic neuron blocking agent guanethidine, WIN55212-2 had no effect on the increase of renal vascular resistance caused by direct stimulation of the renal nerve.
In summary, activation of preganglionic CB1 receptors inhibits the ganglionic sympathetic transmission causing reduced release of catecholamines from postganglionic sympathetic axon terminals and decreased renal vascular resistance."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Die Wirkung von Cannabinoiden auf das Herz-Kreislauf-System und die Atmung von Ratten","Effects of cannabinoids on cardiovascular regulation and respiration in rats"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Schubert, Rolf"],"dc:creator":["Pfitzer, Torsten"],"dc:description.abstract":["Viele Fragen über die systemischen und zentralen Wirkungen von Cannabinoiden auf das Herz-Kreislauf-System und die Atemfunktion sind ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit wurden drei Fragestellungen untersucht.
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Zusammenfassend führt also eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren im Hirnstamm zu Atemdepression, gesteigertem Sympathikotonus und erhöhtem Vagustonus des Herzens. An diesen zentralen Cannabinoid-Wirkungen sind Opioid-Mechanismen nicht beteiligt.
Zweitens sollte geklärt werden, ob im peripheren Nervensystem eine durch endogene Cannabinoide vermittelte präsynaptische Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung aus Axonterminalen funktioniert. In despinalisierten Ratten wurde ein künstlicher Sympathikotonus durch kontinuierliche elektrische Reizung präganglionär-sympathischer Axone erzeugt. Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant hatte keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder die Plasmanoradrenalin-Konzentration. Wir versuchten, die Endocannabinoidsynthese durch Aktivierung von Gaq/11-Protein-gekoppelten Vasopressin V1-Rezeptoren (durch Infusion von Vasopressin) und a1-Adrenozeptoren (durch Infusion von Phenylephrin) zu stimulieren. Rimonabant hatte jedoch auch während Vasopressin- oder Phenylephrin¬infusion keine Wirkung. Zusätzlich zeigten wir, daß exogene Cannabinoide den Sympathikus hemmen. So senkte WIN55212-2 den Blutdruck und die Plasmanoradrenalin-Konzentration bei Ratten mit elektrisch stimuliertem Sympathikus. Im Gegensatz dazu beeinflusste WIN55212-2 bei blutdrucksteigernder Infusion von Noradrenalin keinen der kardiovaskulären Parameter in despinalisierten Ratten.
Nach diesen Ergebnissen hemmt eine Aktivierung präsynaptischer CB1-Rezeptoren die Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Nervenendigungen. Eine solche präsynaptische Hemmung wird jedoch offenbar nicht durch Endocannabinoide vermittelt.
Die dritte Frage galt dem Einfluss von Cannabinoiden auf die ganglionäre Übertragung in der sympathischen Innervation der Niere. Sowohl präganglionäre Stimulation des Sympathikus despinalisierter Ratten als auch direkte postganglionäre Stimulation des Nierensympathikus führten zu einem Anstieg des renalen vaskulären Widerstands. Der Cannabinoidrezeptor-Agonist WIN55212-2 verminderte dosisabhängig den durch spinale Stimulation hervorgerufenen Anstieg. Diese Wirkung wurde durch den Antagonisten Rimonabant aufgehoben. Im Gegensatz dazu hatte WIN55212-2 jedoch keinen Einfluss auf den durch postganglionäre Stimulation verursachten Anstieg des renalen vaskulären Widerstands.
Eine Aktivierung von CB1-Rezeptoren hemmt somit die sympathische ganglionäre Übertragung, was zu verminderter Katecholaminfreisetzung aus postganglionär-sympathischen Nervenendigungen und damit zu einem geringeren renalen vaskulären Widerstand führt. Diese Beobachtung ist der erste Hinweis auf eine Hemmung der ganglionären Übertragung durch Cannabinoide.","Neither systemic nor central effects of cannabinoids on the cardiovascular system and respiration are completely understood. Therefore, in the present work, three questions have been investigated.
The first aim was to study the central respiratory and cardiovascular effects of cannabinoids. To this end, the cannabinoid receptor agonist WIN55212-2 was injected into the cisterna magna of anaesthetized rats and changes in respiratory and cardiovascular parameters were observed. Involvement of opioid mechanisms in the central effects of WIN55212-2 was also studied. Intracisternal application of WIN55212-2 dose-dependently decreased respiratory rate and minute volume. Tidal volume was slightly increased, whereas peak inspiratory flow remained unchanged. In addition, WIN55212-2 increased both mean arterial pressure and plasma noradrenaline concentration, but decreased heart rate. In contrast, intracisternal injection of WIN55212-3, an enantiomer of WIN55212-2 lacking affinity for cannabinoid receptors, elicited no effects. All respiratory and cardiovascular effects of WIN55212-2 were prevented by the CB1 receptor antagonist rimonabant (SR141716A). Intracisternal administration of the opioid receptor agonist DAMGO markedly lowered respiratory rate, tidal volume, minute volume and peak inspiratory flow. These effects were attenuated by the opioid receptor antagonist naloxone. In contrast, naloxone did not affect the respiratory and cardiovascular effects of WIN55212-2.
In conclusion, activation of CB1 cannabinoid receptors in the brain stem depresses respiration and enhances sympathetic tone and cardiac vagal tone. Opioid mechanisms are not involved in these central cannabinoid effects.
Activation of CB1 cannabinoid receptors by exogenous agonists causes presynaptic inhibition of neurotransmitter release from axon terminals. In the central nervous system, presynaptic CB1 receptors can also be activated by endogenous cannabinoids (endo¬cannabinoids) released from postsynaptic neurons. Except in the vas deferens, there is no indication for endocannabinoid-mediated presynaptic inhibition in the sympathetic nervous system. The second aim of the present study was to search for such an inhibition. Experiments were carried out in pithed rats. An artificial sympathetic tone was established by continuous electrical stimulation of preganglionic sympathetic axons. The CB1 cannabinoid receptor antagonist rimonabant did not change blood pressure, heart rate and the plasma noradrenaline concentration. Since activation of Gaq/11 protein-coupled receptors enhances endocannabinoid synthesis in the central nervous system, we attempted to stimulate endocannabinoid production by infusion of arginine vasopressin and phenylephrine (both activate Gaq/11 protein-coupled receptors). Rimonabant did not change blood pressure, heart rate and the plasma noradrenaline concentration even during infusion of phenylephrine or vasopressin. In the final series of experiments we verified that an exogenous cannabinoid agonist produces sympathoinhibition. The synthetic CB1/CB2 receptor agonist WIN55212-2 markedly lowered blood pressure and the plasma noradrenaline concentration in pithed rats with electrically stimulated sympathetic outflow. In contrast, in pithed rats with a pressor infusion of noradrenaline, WIN55212-2 did not change blood pressure and heart rate.
The results verify that activation of peripheral presynaptic CB1 receptors inhibits noradrenaline release from sympathetic nerve terminals. The lack of effect of the CB1 receptor antagonist rimonabant indicates that, even under conditions which favour endocannabinoid synthesis, endocannabinoid-mediated presynaptic inhibition is not operating in the sympathetic nervous system of the pithed rat.
The third question of the present work focused on the influence of cannabinoids on ganglionic transmission in the sympathetic innervation of the kidney in pithed rats. Both preganglionic stimulation of the sympathetic tone and direct postganglionic stimulation of the renal nerve increased the renal vascular resistance. The cannabinoid receptor agonist WIN55212-2 dose-dependently decreased the spinal stimulation-induced increase. This effect was prevented by the CB1 receptor antagonist rimonabant. In contrast to the adrenergic neuron blocking agent guanethidine, WIN55212-2 had no effect on the increase of renal vascular resistance caused by direct stimulation of the renal nerve.
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