Untersuchungen zur Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie in Cathepsin L-defizienten Mäusen

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch starke Erweiterung der Herzkammern und Einschränkung der Herzfunktion gekennzeichnet ist. Mäuse, die defizient für die lysosomale Cysteinprotease Cathepsin L sind, prägen in einem Alter von 12 Monaten eine DCM aus (Stypmann et al., 2002). Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die Pathogenese der Kardiomyopathie der Cathepsin L-defizienten (ctsl-/-) Maus zu untersuchen. <br>Bereits im Alter von 3 Tagen weisen Herzen von ctsl-/- Mäusen ultrastrukturelle Alterationen lysosomaler/endosomaler Vesikel auf, die auch in 2 und 12 Monate alten ctsl-/- Herzen auftreten. Im Alter von 2 Monaten zeigen Cathepsin L knockout Mäuse eine erhöhte Expression der natriuretischen Peptide ANP und BNP, die eine verstärkte Belastung des Myokards anzeigen. Zu diesem Zeitpunkt zeigt sich echokardiographisch auch eine verminderte Kontraktion. Im Alter von 4-6 Monaten ist in den CTSL-defizienten Mäusen eine pathologische interstitielle Myokardfibrosierung feststellbar, die weiter zunimmt. Im Alter von 12 Monaten zeigen die Herzen der ctsl-/- Mäuse eine deutliche morphologische Veränderungen und eine ausgeprägte Verminderung der Herzfunktion. Zu diesem Zeitpunkt weisen ca. 25% der Mäuse Fehlfunktionen der Herzklappen und eine ausgeprägte Dilatation des linken Ventrikels auf. Apoptose- und Proliferationsraten im Myokard von ctsl-/- Mäusen unterscheiden sich zu keinem Zeitpunkt der DCM Pathogenese von gleichalten Kontrolltieren. <br>Um die molekularen Prozesse, die zur Kardiomyopathie von CTSL-defizienten Mäusen führen, näher zu analysieren, wurde das Transkriptom von CTSL-Wildtyp und knockout Mäusen im Alter von 2 und 12 Monaten untersucht und per real time PCR verrifiziert. Die Daten zeigen, neben differentiell exprimierten Genen für Proteine der extrazellulären Matrix, Transkription, Signaltransduktion und Metabolismus, dass viele Gene differentiell exprimiert sind, die in den Transport von Zellorganellen und Vesikeln involviert sind. <br>Zusammenfassend zeigt die Arbeit, dass strukturelle Alterationen des endosomalen/ lysosomalen Kompartimentes ein frühes und persistierendes Merkmal der Kardiomyopathie Cathepsin L-defizienter Mäuse sind. Damit ordnet sich die DCM in die Gruppe der lysosomal verursachten Herzerkrankungen ein. Kenntnisse über die genaue Funktion von Cathepsin L für die Struktur und Funktion des endosomal/lysosomalen Kompartimentes des Herzens, sollten in Zukunft mit Analysen, wie der in dieser Arbeit begonnenen DIGE-Untersuchung erbracht werden.

Author dc:creator

• Petermann, Ivonne

Contributors dc:contributor

• Peters, Christoph

• dilatative Kardiomyopathie
• Cathepsin L
• DIGE
• 2D Gelelektrophoreses
• dilated cardiomyopathy

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