Ex vivo Gentherapie der murinen Mukopolysaccharidose Typ VI durch retroviralen Transfer der humanen Arylsulfatase B cDNA

Die Mukopolysaccharidose Typ VI (MPS VI, Maroteaux- Lamy Syndrom) ist eine autosomal rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, bedingt durch die Defizienz der Arylsulfatase B (ASB). Betroffene Patienten leiden unter einer Wachstumsretadierung, welche zu schwerer Behinderung führt. Zum Symptomkomplex gehören weiter Knochen- und Gelenkveränderungen (Dysosotosis multiplex), sowie Beteiligung innerer Organe mit Hepatosplenomegalie, Herzklappenverdickung und Kardiomyopathie. Hervorzuheben ist die normale geistige Entwicklung der Erkrankten. Die klassische MPS VI verläuft im frühen Erwachsenenalter aufgrund ihrer kardialen Komplikationen, kombinierte Herzklappenverengung und Insuffizienz, sowie Kardiomyopathie, tödlich. Bis heute ist nur eine symptomatische Therapie der MPS VI möglich. <br> <br>Die MPS VI Maus, ein durch homologe Rekombination gewonnenes Knock- out Mausmodell, ist der menschlichen Erkrankung der MPS VI sehr ähnlich. Zur Entwicklung einer kausalen Therapie der menschlichen MPS VI wurde in dieser Arbeit untersucht, ob eine Gentherapie des MPS VI Mausmodells durch einen ex vivo retroviralen Transfer der humanen ASB cDNA eine Verbesserung der Krankheitssymptome erreicht. Knochenmark von ASB -/- 129 Sv/j Mäusen wurde durch den retroviralen Vektor MSCV- ASB auf DNA-Ebene korrigiert. Vier Wochen nach Injektion des mit ASB cDNA transduziertem Knochenmarks in letal bestrahlte ASB -/- 129 Sv/j Mäuse war eine ASB- Aktivität in Gesamtblut meßbar und während der 6 monatigen Beobachtung stabil. Bei diesen Mäusen nahm die renale Ausscheidung von Glykosaminglykanen (GAG) im Vergleich zu nicht behandelten Kontrollen und Kontrollen, welche ohne retrovirale Transduktion knochenmarktransplantiert wurden, ab. Eine gesteigerte ASB- Aktivität in Geweben führte zu einer biochemisch und histologisch nachweisbaren Abnahme der Glykosaminglykanspeicherung in Herz, Leber, und Niere auf nahezu normale Werte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die Wirksamkeit einer kausalen Therapie der MPS VI im Mausmodell durch Gentransfer des humanen ASB Gens in das hämatopoetische System.

Author dc:creator

• Biester, Sabine

Contributors dc:contributor

• Peters, Christoph

• gene therapy
• mukopolysaccharidosis
• retroviral vector

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