Kartierung eines Genorts für Nephronophthise Typ 4 auf Chromosom 1p36 durch reverse Homozygotie-Kartierung

Die Nephronophthise (NPH) ist eine zystische Nierenerkrankung mit autosomal-rezessivem Vererbungsmodus. Sie gilt als die häufigste Ursache chronischen Nierenversagens bei Kindern. Sie kann sowohl isoliert, das heißt, ohne weitere extrarenale Organbeteiligung, als auch im Zusammenhang mit Augen-, Leber-, und Knochenbeteiligung auftreten. Für die isolierte Nephronophthise konnten bislang drei Genorte kartiert werden. <br>Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Kartierung des Genorts für einen weiteren Typ der Nephronophthise (Nephronophthise Typ 4, NPH4). <br>An insgesamt sechs Multiplexfamilien mit isolierter Nephronophthise wurde zunächst eine genomweite Kopplungsanalyse mit 373 Mikrosatelliten-Markern durchgeführt. Nach der Berechnung der LOD-Score-Werte ergab sich eine Region auf Chromosom 1p36 an welcher fünf der sechs untersuchten Familien mit Kopplung vereinbar waren. Im Folgenden wurde an dieser Stelle eine Feinkartierung mit Hilfe von polymorphen DNA-Markern in einer 22,9 cM umfassenden Region zwischen den Markern D1S243 und D1S244 durchgeführt. Innerhalb dieser Region lag zwischen den flankierenden Markern D1S2660 und D1S2642 ein 2,9 cM umfassendes Intervall, für welches alle drei betroffenen Individuen der untersuchten Familie F30 Homozygotie zeigten. Alle sechs untersuchten Familien waren in diesem Intervall mit Kopplung vereinbar. <br>Aufgrund der Homozygotie wurde für die Familie F30 das von Lander und Boltstein aufgestellte Paradigma zur Homozygotie-Kartierung in konsanguinen Familien in umgekehrter Reihenfolge angewandt und Homozygotie durch Abstammung postuliert. Mit Hilfe von Kirchenbucheinträgen konnte ein im Jahre 1677 geborener gemeinsamer Stammvater ausfindig gemacht werden. Durch diesen gemeinsamen Vorfahren konnte die postulierte Konsanguinität für die Familie F30 bestätigt werden. <br>LOD-Score-Berechnungen für diese Familie ergaben einen signifikanten Wert von <br>Zmax = 5,8 für den Marker D1S253. Die Berechnung der Multipoint-LOD-Score-Werte für elf zusätzliche Marker in der Region auf Chromosom 1p36.31 für alle untersuchten Familien ergab einen signifikanten Wert von Zmax = 8,9 für den Marker D1S253. <br>Auf diese Weise konnte ein neuer Genort (NPHP4) für eine neue Form der Nephronophthise mit hoher statistischer Sicherheit identifiziert werden.

Author dc:creator

• Becker, Achim

Contributors dc:contributor

• Hildebrandt, Friedhelm

• Lod Score
• Consanguinity
• Homozygote
• Kidney Failure
• Genetic Markers

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