Die Rolle des Interferon-g bei der Hemmung der Replikation des Hepatitis-C-Virus

Das Hepatitis-C-Virus ist weltweit die Hauptursache für chronische Hepatitiden, Leberzirrhosen und hepatozelluläre Karzinome. Die derzeitige Standardtherapie der Hepatitis-C besteht in einer Kombinationsbehandlung aus Peg-Interferon-a und Ribavirin. Allerdings kann mit diesen Medikamenten nur ein Teil der Patienten von der Erkrankung geheilt werden. Die Erforschung des HCV-Genoms, der viralen Replikation, sowie der Wirkmechanismen der eingesetzten Medikamente war lange Zeit durch das Fehlen eines geeigneten Tiermodells oder Zellkultursystems behindert. Im Jahr 1999 gelang es Lohmann et al. HCV-Replikons zu konstruieren, die in Zellkultur replizieren. Mit Hilfe dieser Replikons, die auch die Grundlage meiner Arbeit bildeten, konnte die HCV-Forschung auf Zellkulturebene rasch voran gebracht werden. <br>In vorangehenden Studien wurde nachgewiesen, daß IFN-g einen hemmenden Effekt auf die HCV-Replikation hat. Meine Experimente bestätigten die direkt antivirale Wirkung von IFN-g. <br>Mit Hilfe einer strangspezifischen Northernblotanalyse konnte gezeigt werden, daß der hemmende Einfluß des IFN-g, im Unterschied zu IFN-a, sich in gleichem Maße auf (+)- wie auf (-)-Strang-HCV-RNA auswirkte. <br>Die IFN-g-Titration in der Immunfluoreszenz, sowie die Northernblotanalyse zeigten eine dosisabhängige Inhibition der Protein- und RNA-Synthese durch dieses Zytokin. Neben IFN-g spielen auch andere Immunmodulatoren eine wichtige Rolle bei der antiviralen Abwehr. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß TNF-a, welches im Mausmodell die Replikation des HBV inhibiert, die HCV-RNA-Syntheserate nicht meßbar veränderte. Auch die Interleukine-12 und -18 sowie Lipopolysaccharide nahmen keinen Einfluß auf die HCV-Proteinsynthese. <br>In weiteren Experimenten wurde die antivirale Wirkung einiger IFN-g induzierter Effektorproteine untersucht. Weder das Stickstoffmonoxid noch die Indolamin-2,3-dioxy-genase hemmten die Expression der HCV-Proteine im HCV-Replikonsystem. Auch die kleinen GTPasen zeigten nur einen geringen inhibierenden Effekt auf die HCV-Replikation. Dies läßt vermuten, daß andere durch IFN-g induzierte Genprodukte für den antiviralen Effekt des Zytokins verantwortlich sind.

Author dc:creator

• Barth, Kerstin

Contributors dc:contributor

• Haller, Otto

• hepatitis C
• interferon-gamma
• replicon
• tumor-necrose-factor-alpha

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