Einfluß von Cyclsoporin A auf intrazelluläre Regulationsmechanismen des apikalen Na-H-Austauschers der proximalen Tubuluszelle : ein in vitro Modell

Diese Arbeit befaßt sich mit intrazellulären Regulationsmechanismen der Cyclosporin A-assoziierten arteriellen Hypertonie und Nephrotoxizität. <br>Die Cyclosporin A-assoziierte arterielle Hypertonie kommt zum Großteil durch eine vermehrte Na+-Reabsorption des proximalen Tubulus zustande. Ursächlich dafür scheint eine gesteigerte Aktivität des luminalen Na+-H+-Austauschers (NHE-3) zu sein. <br>Die Untersuchungen wurden mit Hilfe der "Prepulse"-Technik in einem in vitro Modell polarisierter LLC-PK1/PKE20-Zellen durchgeführt. Mittels dieser Technik wurden fluoreszenz-mikroskopisch Änderungen des intrazellulären pH-Wertes pro Minute (D[pH]i/min) gemessen. Diese induzierten pH-Änderungen wurden als Realkalisierungsrate bezeichnet. Die Realkalisierungsrate entspricht der Aktivität des NHE-3. <br>Cyclosporin A bewirkt in LLC-PK1/PKE20-Zellen eine NHE-3-Aktivitätssteigerung. Ca2+ als einer der wichtigsten intrazellulären Botenstoffe beeinflußt die Na+-Reabsorption des proximalen Tubulus. Eine gesteigerte NHE-3-Aktivität beruht auf einer Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration [Ca2+]i. In LLC-PK1/PKE20-Zellen wurde ursächlich dafür eine Freisetzung von Ca2+ aus intrazellulären Speichern nachgewiesen. Diese Ca2+-Freisetzung macht 30% der [Ca2+]i-Erhöhung aus, 60% werden durch Einstrom in die Zelle aus dem Extrazellulärraum bedingt. Veränderungen der [Ca2+]e hatten jedoch keinen Einfluß auf die Cyclosporin A-assoziierte NHE-3-Aktivität. <br>Angiotensin II führt ebenfalls zu einer gesteigerten Na+-Reabsorption des proximalen Tubulus. Potenzierende Effekte von Cyclosporin A auf die Angiotensin II-vermittelte Aktivierung des NHE-3 konnten nicht festgestellt werden. Losartan zeigte ebenfalls keinen Einfluß auf die Cyclosporin A-assozierte NHE-3-Aktivität. Eine Wirkung von Cyclosporin A auf Angiotensin II-vermittelte Effekte am proximalen Tubulus scheint daher unwahrscheinlich. <br>Ebenso konnte ein Einfluß von Cyclosporin A auf die intrazelluläre Proteinkinase C ausgeschlossen werden. Dagegen wurde nachgewiesen, daß Cyclosporin A die von der Proteinkinase A-induzierte NHE-3-Hemmung in 50% der Fälle antagonisierte. Dies kann im Sinne eines indirekt inhibierenden Effektes von Cyclosporin A auf die NHE-3-Aktivität erklärt werden. <br>Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die Cyclosporin A-assoziierte Steigerung der NHE-3-Aktivität auf einer Ca2+-abhängigen, indirekt inhibierenden Wirkung des Medikamentes auf Proteinkinasen vom Typ A beruht.

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• Hartmann, Kathrin

• Immunsuppression
• intrazelluläre Regulation
• immunosuppression
• intrazellular regulation

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