Biomarcatori diagnostici e prognostici nella Sclerosi Multipla: un approccio multidimensionale

La presente Tesi si prefigge lo scopo di valutare l'accuratezza diagnostica e l'utilità clinica di diversi biomarcatori nell'ambito della Sclerosi Multipla (SM), al fine di una possibile implementazione di questi ultimi nella pratica clinica. In ambito diagnostico, il κ index, calcolato come rapporto tra il quoziente delle catene leggere κ e dell'albumina su liquor e siero, ha dimostrato in alcuni studi preliminari di essere adeguatamente specifico e maggiormente sensibile rispetto al riscontro delle bande oligoclonali di IgG su liquor per la diagnosi di SM, ma l'assenza di un cut-off univoco ne ha finora ostacolato l'utilizzo in ambito clinico. I risultati della valutazione, condotta su un campione di 607 pazienti affetti da differenti patologie neurologiche, inclusa la SM, hanno evidenziato elevati valori di sensibilità (80.0-86.8%) e di specificità (88.1-92.9%), in assenza di differenze statisticamente significative, per un range di valori compreso tra 4.25-6.6, con un'accuratezza diagnostica superiore a quella delle bande oligoclonali di IgG, attuale gold standard diagnostico. Inoltre, per ogni incremento di 5 unità del κ index, la probabilità di ricevere diagnosi di SM aumenta di oltre 2 volte nella popolazione oggetto di studio. In ambito prognostico, non esistono ad oggi biomarcatori validati: nella seconda parte di questa Tesi è stata valutata l'accuratezza di diversi marcatori prognostici nell'ambito della SM. Tra i fattori di rischio demografici e clinici (sesso, età all’epoca della diagnosi, durata di malattia, punteggio attribuito secondo la scala EDSS, impiego di un trattamento ad elevata o moderata efficacia come prima scelta terapeutica, risposta precoce ottimale o subottimale al primo trattamento usato), valutati in una popolazione di 3797 pazienti con SM recidivante-remittente reclutati dal registro internazionale MSBase, la risposta subottimale nei primi sei mesi al trattamento modificante il decorso della malattia sembra essere il fattore di rischio maggiore per tutti gli outcome valutati nello studio in un periodo di 5 anni, inclusi rischio di ricadute cliniche, peggioramento della disabilità fisica, conversione in fenotipo secondariamente progressivo (SMSP), raggiungimento di un punteggio EDSS pari a 3.0 o 6.0, nuove lesioni alla risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo spinale. In uno studio condotto su 487 pazienti con recente diagnosi di SM, lo spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL), misurato con l'utilizzo della tomografia a coerenza ottica (OCT), ha dimostrato di essere un promettente predittore di sviluppo di disabilità fisica e cognitiva nell’arco dei successivi tre anni. In particolare, un ridotto spessore di RNFL, più severo nei pazienti con fenotipo primariamente progressivo (SMPP) rispetto ai pazienti con SM recidivante-remittente (SMRR), è stato associato ad un rischio cinque volte maggiore di disabilità fisica e tre volte maggiore di deterioramento cognitivo per valori inferiori a 88 micrometri. Infine, la concentrazione liquorale dei neurofilamenti (NFL) misurata al momento della diagnosi di SM, pur essendo stata a lungo considerata un promettente biomarcatore prognostico in quanto associata al danno assonale acuto, ha dimostrato di essere un predittore indipendente di attività clinica e radiologica nei successivi due anni, ma non di peggioramento del punteggio EDSS o della performance cognitiva al Symbol Digit Modalities Test (SDMT), in una coorte di 244 pazienti reclutati tra il 2005 e il 2015 con un follow-up compreso fra i tre e i dodici anni. Complessivamente, i risultati della presente Tesi supportano, tra i biomarcatori diagnostici, la validità e utilità clinica del κ index, che può essere misurato in modo rapido, semplice, economico e operatore indipendente mediante l’utilizzo di nefelometri semiautomatizzati. Trattandosi di una variabile quantitativa, è possibile inoltre predire la probabilità di diagnosi di SM in base all’incremento unitario di questo biomarker, che richiederebbe un tempo di analisi 18 volte inferiore e ridurrebbe i costi del 60% rispetto all’analisi delle bande oligoclonali di IgG in tutti i pazienti. Tra i biomarcatori prognostici, la misura dello spessore del RNFL mediante OCT si è rivelata utile e di facile e rapida determinazione, favorendone l’implementazione nel percorso diagnostico e nel follow-up dei pazienti con SM. Diversamente, il dosaggio della concentrazione dei NFL su liquor, che richiede un esame invasivo per la raccolta del fluido biologico ed elevati costi per l’analisi laboratoristica mediante single molecule array technology (Simoa), non sembra essere particolarmente utile ai fini prognostici nel lungo periodo, seppur abbia dimostrato di essere un valido marker di attività di malattia nel breve termine. Infine, l’utilizzo precoce di farmaci ad elevata efficacia, con lo scopo di ottenere una risposta ottimale già nei primi sei mesi dalla diagnosi di SM, sembra essere in atto il fattore protettivo più rilevante nei confronti del rischio di peggioramento clinico. Alla luce delle recenti evidenze sulla duplice origine dello sviluppo di disabilità nella SM, solo in parte legata all’infiammazione ed in parte indipendente dall’attività di malattia clinica (PIRA), è necessario che altri biomarkers e terapie specifiche siano studiati e sviluppati, rispettivamente per rilevare e contrastare il meccanismo della neurodegenerazione.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2023

Author dc:creator

• TOSCANO, SIMONA

Contributors dc:contributor

• PATTI, Francesco

• multiple sclerosi
• biomarker
• K diagnosi
• prognosi
• neurofilament
• κ free light chain
• retinal nerve fiber layer
• sclerosi multipla
• biomarcatori
• diagnosi
• neurofilamenti
• catene leggere κ
• strato delle fibre nervose retiniche

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/597710

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/597710