Pathological mechanisms involved in glial cell contribution in Parkinson's Disease - the perspective of senescence

Η κυτταρική γήρανση συνοδεύεται από αλλαγές όπως η μόνιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, η αύξηση του μεγέθους του κυττάρου, η βλάβη στο DNA, η αντοχή στον κυτταρικό θάνατο και ένα χαρακτηριστικό εκκριτικό προφίλ που σχετίζεται με τη γήρανση, γνωστό ως SASP. Παρότι αποτελεί φυσιολογικό φαινόμενο της γήρανσης, μπορεί επίσης να προκληθεί από στρεσογόνους παράγοντες μέσα ή έξω από το κύτταρο. Όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι τα γερασμένα αστροκύτταρα μπορεί να συμβάλλουν σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος του Πάρκινσον. Η νόσος του Πάρκινσον, η δεύτερη πιο συχνή νευροεκφυλιστική διαταραχή, χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση της α-συνουκλεΐνης και την προοδευτική απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία, γεγονός που οδηγεί σε κινητικά και μη κινητικά συμπτώματα. Η μετάλλαξη p.A53T στην α-συνουκλεΐνη αποτελεί σημαντικό γενετικό παράγοντα κινδύνου για πρώιμη και σοβαρή μορφή της νόσου. Χρησιμοποιώντας αστροκύτταρα από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα με τη μετάλλαξη p.A53T, προηγούμενη εργασία της ομάδας μας έδειξε ότι αυτά τα κύτταρα παρουσιάζουν ενδογενή παθολογικά χαρακτηριστικά, όπως συσσώρευση πρωτεϊνών, διαταραχή της αυτοφαγίας και μειωμένη λειτουργία των λυσοσωμάτων. Επίσης, έδειξε ότι υγιείς νευρώνες που εκτίθενται σε καλλιεργητικό υγρό από αστροκύτταρα με Πάρκινσον εμφανίζουν μειωμένη βιωσιμότητα, ενώ νευρώνες με Πάρκινσον που εκτίθενται σε καλλιεργητικό υγρό από υγιή αστροκύτταρα εμφανίζουν λιγότερες συσσωρεύσεις και καλύτερη επιβίωση. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε αν η μετάλλαξη p.A53T οδηγεί σε χαρακτηριστικά γήρανσης στα αστροκύτταρα και πώς αυτά εμφανίζονται κατά τη διαφοροποίηση της αστροκυτταρικής σειράς. Διαπιστώσαμε ότι τα αστροκύτταρα από ασθενείς με Πάρκινσον εμφανίζουν περισσότερα κύτταρα θετικά για γH2AX, μεγαλύτερο μέγεθος κυττάρου και πυρήνα, μειωμένα επίπεδα Lamin B1, αυξημένο αυτοφθορισμό που συμβαδίζει με συσσώρευση λιποφουσκίνης και αυξημένη δραστηριότητα SA-β-γαλακτοσιδάσης. Η διαχρονική ανάλυση νευρικών πρόδρομων κυττάρων που διαφοροποιούνται σε αστροκύτταρα δείχνει επίσης ότι η διόγκωση του πυρήνα φαίνεται ήδη από τα πρώιμα στάδια, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μεταλλαγμένη στην αSyn δημιουργεί από νωρίς ένα περιβάλλον στρες που προδιαθέτει τα κύτταρα σε γήρανση, πριν ακόμη ωριμάσουν πλήρως ως αστροκύτταρα. Συνολικά, τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν ότι η γηρασμένη καταστάση των αστροκυττάρων που προκαλείται από την p.A53T μπορεί να επηρεάζουν αρνητικά τη νευρωνική υποστήριξη και να αποτελεί πιθανό θεραπευτικό στόχο μέσω στρατηγικών που τροποποιούν την εξέλιξη της νόσου του Πάρκινσον.

Authors dc:creator

• ΣΙΔΕΡΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ
• SIDERIS KONSTANTINOS

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

English

Identifier

uoadl:5425503

OAI record oai:identifier

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh?verb=GetRecord&metadataPrefix=oai_dc&identifier=oai%3Alib.uoa.gr%3Auoadl%3A5425503