Multi-omics mapping of the stress load on cell-specific glucocorticoid-dependent cascades in Tau brain pathology

Το χρόνιο ψυχολογικό στρες και τα υψηλά επίπεδα γλυκοκορτικοειδών (GC) αποτελούν εκλυτικούς παράγοντες της εγκεφαλικής παθολογίας στη νόσο του Αλτσχάιμερ, ωστόσο οι μοριακοί μηχανισμοί που διαμεσολαβούν σε αυτή την επίδραση του στρες/GC σε διαφορετικούς πληθυσμούς εγκεφαλικών κυττάρων παραμένουν ασαφείς. Χρησιμοποιώντας την υπό συνθήκες απαλοιφή των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών (GR) στους νευρώνες του πρόσθιου εγκεφάλου (neuroGRKO) και στα μικρογλοιακά κύτταρα (microGRKO) διαγονιδιακών ποντικών P301L-Tau υπό συνθήκες χρόνιου στρες, πραγματοποιήσαμε ποσοτική πρωτεωμική ανάλυση χωρίς σήμανση στον ιππόκαμπο και αλληλούχιση RNA (RNA-sequencing) στον προμετωπιαίο φλοιό. Στα ζώα με άθικτους υποδοχείς GR, το χρόνιο στρες οδήγησε σε καταστολή της συναπτικής διαβίβασης και των μονοπατιών νευρωνικής ομοιόστασης, μια επίδραση που απουσίαζε στα neuroGRKO ζώα, όπου το στρες αντίθετα ενεργοποίησε ένα νευροπροστατευτικό προφίλ σηματοδότησης του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα που Προέρχεται από Αιμοπετάλια (PDGFR). Στα microGRKO ζώα, το χρόνιο στρες προκάλεσε την κατάρρευση του μιτοχονδριακού ενεργειακού μεταβολισμού σε όλα τα αναπνευστικά σύμπλοκα, αναστρέφοντας την αυξημένη βασική βιοενεργειακή τους κατάσταση, ενώ τα δομικά μονοπάτια των συνάψεων αυξήθηκαν παραδόξως, γεγονός που συνάδει με την αποτυχία του μικρογλοιακού συναπτικού κλαδέματος. Κοινές διαταραχές στην οξειδωτική προστασία και στη GABAεργική σηματοδότηση εντοπίστηκαν επίσης σε όλους τους γονότυπους και τις περιοχές του εγκεφάλου. Αυτά τα ευρήματα τεκμηριώνουν ότι οι υποδοχείς GR στους νευρώνες και στα μικρογλοιακά κύτταρα καθοδηγούν αποκλίνουσες, κυτταροειδικές μοριακές αποκρίσεις στο χρόνιο στρες, με τους νευρωνικούς GR να πυροδοτούν τη συναπτική καταστολή η οποία επιδεινώνει την προκαλούμενη από την πρωτεΐνη Tau προσυναπτική δυσλειτουργία, και τους μικρογλοιακούς GR να προστατεύουν τον ενεργειακό μεταβολισμό του εγκεφάλου και τη νευροάνοση ομοιόσταση, με προεκτάσεις για θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους όσον αφορά τη νευροεκφύλιση Tau που καθοδηγείται από το στρες. Συμπερασματικά, η κατανόηση αυτών των αποκλινουσών κυτταρικών αποκρίσεων προσφέρει πολύτιμα δεδομένα για τον σχεδιασμό νέων, στοχευμένων φαρμακολογικών παρεμβάσεων.

Authors dc:creator

• ΔΑΜΙΑΝΙΔΗΣ ΣΥΜΕΩΝ
• DAMIANIDIS SYMEON

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

English

Identifier

uoadl:5374596

OAI identifier oai:identifier

oai:lib.uoa.gr:uoadl:5374596