Σύνθεση, Ραδιοεπισήμανση και Αξιολόγηση παραγώγων Λιναγλιπτίνης με 68Ga, 99mTc, 111In και 203Pb ως Νέων Ραδιοφαρμακευτικών Παραγόντων Στόχευσης της FAP

Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία αφορά τη σύνθεση, τον χαρακτηρισμό και την αρχική βιολογική αξιολόγηση νέων ραδιοσημασμένων παραγώγων της λιναγλιπτίνης. Η λιναγλιπτίνη επιλέχθηκε ως φαρμακοφόρο μόριο λόγω της αναφερόμενης συγγένειάς της προς την πρωτεΐνη ενεργοποίησης ινοβλαστών (FAP), η οποία αποτελεί σημαντικό μοριακό στόχο στη ραδιοφαρμακευτική έρευνα. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε σύζευξη της λιναγλιπτίνης με τους χηλικούς παράγοντες DOTA και NOTA, μέσω αντίδρασης με τους αντίστοιχους ενεργοποιημένους NHS-εστέρες. Τα τελικά προϊόντα, DOTA-linagliptin και NOTA-linagliptin, απομονώθηκαν με ημιπαρασκευαστική HPLC και χαρακτηρίστηκαν με αναλυτικές και φασματοσκοπικές τεχνικές, όπως HPLC, UV-Vis και NMR. Οι παρασκευασθέντες υποκαταστάτες χρησιμοποιήθηκαν για ραδιοσήμανση με διαφορετικά διαγνωστικά ραδιομέταλλα. Συγκεκριμένα, παρασκευάστηκε το σύμπλοκο fac-[99mTc(CO)3(NOTA-linagliptin)] μέσω του πρόδρομου συμπλόκου fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+, ενώ τα σύμπλοκα του 68Ga και του 111In σχηματίστηκαν τόσο με το DOTA- όσο και με το NOTA-linagliptin. Στην περίπτωση του 203Pb, επιτυχής ραδιοσήμανση παρατηρήθηκε μόνο με το DOTA-linagliptin, γεγονός που αποδίδεται στην καλύτερη προσαρμογή του DOTA στη συναρμογή μεγαλύτερων μεταλλικών ιόντων, όπως το Pb2+. Μετά τον καθαρισμό, τα περισσότερα σύμπλοκα εμφάνισαν υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα και ήταν κατάλληλα για περαιτέρω αξιολόγηση. Οι μελέτες σταθερότητας έδειξαν ότι τα ραδιοσημασμένα σύμπλοκα παραμένουν σταθερά τόσο σε PBS pH 7.4 όσο και σε ανθρώπινο ορό αίματος στους 37 °C, για χρονικά διαστήματα συμβατά με τους χρόνους ημιζωής των αντίστοιχων ραδιονουκλιδίων. Οι μελέτες λιποφιλικότητας έδειξαν υδρόφιλο χαρακτήρα, με διαφοροποιήσεις που σχετίζονται με το είδος του χηλικού παράγοντα και του ραδιομετάλλου. Η αρχική in vivo απεικονιστική αξιολόγηση σε υγιείς μύες έδειξε ότι τα περισσότερα σύμπλοκα παρουσιάζουν κυρίως ηπατοχολική αποβολή, με αρχική πρόσληψη στο ήπαρ και σταδιακή αύξηση της ραδιενέργειας ή ενεργότητας στα έντερα. Εξαίρεση αποτέλεσε το σύμπλοκο Ga1, 68Ga-DOTA-linagliptin, το οποίο εμφάνισε ταχεία νεφρική απέκκριση. Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα παράγωγα DOTA- και NOTA-linagliptin αποτελούν ενδιαφέρουσες πρόδρομες ενώσεις για την ανάπτυξη νέων ραδιοφαρμακευτικών συστημάτων, ενώ απαιτούνται περαιτέρω μελέτες πρόσδεσης στη FAP και αξιολόγησης σε κατάλληλα παθολογικά μοντέλα.

Authors dc:creator

• ΤΙΤΟΝΗ ΑΡΕΤΗ
• TITONI ARETI

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

Ελληνικά, Greek

Identifier

uoadl:5375396

OAI identifier oai:identifier

oai:lib.uoa.gr:uoadl:5375396