{"id":{"repo_id":"athens","oai_identifier":"oai:lib.uoa.gr:uoadl:5375396"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/athens/oai:lib.uoa.gr:uoadl:5375396","repository":{"repo_id":"athens","name":"National and Kapodistrian University of Athens","base_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh"},"display":{"title":"Σύνθεση, Ραδιοεπισήμανση και Αξιολόγηση παραγώγων Λιναγλιπτίνης με 68Ga, 99mTc, 111In και 203Pb ως Νέων Ραδιοφαρμακευτικών Παραγόντων Στόχευσης της FAP","abstract":"Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία αφορά τη σύνθεση, τον χαρακτηρισμό και την αρχική βιολογική αξιολόγηση νέων ραδιοσημασμένων παραγώγων της λιναγλιπτίνης. Η λιναγλιπτίνη επιλέχθηκε ως φαρμακοφόρο μόριο λόγω της αναφερόμενης συγγένειάς της προς την πρωτεΐνη ενεργοποίησης ινοβλαστών (FAP), η οποία αποτελεί σημαντικό μοριακό στόχο στη ραδιοφαρμακευτική έρευνα. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε σύζευξη της λιναγλιπτίνης με τους χηλικούς παράγοντες DOTA και NOTA, μέσω αντίδρασης με τους αντίστοιχους ενεργοποιημένους NHS-εστέρες. Τα τελικά προϊόντα, DOTA-linagliptin και NOTA-linagliptin, απομονώθηκαν με ημιπαρασκευαστική HPLC και χαρακτηρίστηκαν με αναλυτικές και φασματοσκοπικές τεχνικές, όπως HPLC, UV-Vis και NMR. Οι παρασκευασθέντες υποκαταστάτες χρησιμοποιήθηκαν για ραδιοσήμανση με διαφορετικά διαγνωστικά ραδιομέταλλα. Συγκεκριμένα, παρασκευάστηκε το σύμπλοκο fac-[99mTc(CO)3(NOTA-linagliptin)] μέσω του πρόδρομου συμπλόκου fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+, ενώ τα σύμπλοκα του 68Ga και του 111In σχηματίστηκαν τόσο με το DOTA- όσο και με το NOTA-linagliptin. Στην περίπτωση του 203Pb, επιτυχής ραδιοσήμανση παρατηρήθηκε μόνο με το DOTA-linagliptin, γεγονός που αποδίδεται στην καλύτερη προσαρμογή του DOTA στη συναρμογή μεγαλύτερων μεταλλικών ιόντων, όπως το Pb2+. Μετά τον καθαρισμό, τα περισσότερα σύμπλοκα εμφάνισαν υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα και ήταν κατάλληλα για περαιτέρω αξιολόγηση. Οι μελέτες σταθερότητας έδειξαν ότι τα ραδιοσημασμένα σύμπλοκα παραμένουν σταθερά τόσο σε PBS pH 7.4 όσο και σε ανθρώπινο ορό αίματος στους 37 °C, για χρονικά διαστήματα συμβατά με τους χρόνους ημιζωής των αντίστοιχων ραδιονουκλιδίων. Οι μελέτες λιποφιλικότητας έδειξαν υδρόφιλο χαρακτήρα, με διαφοροποιήσεις που σχετίζονται με το είδος του χηλικού παράγοντα και του ραδιομετάλλου. Η αρχική in vivo απεικονιστική αξιολόγηση σε υγιείς μύες έδειξε ότι τα περισσότερα σύμπλοκα παρουσιάζουν κυρίως ηπατοχολική αποβολή, με αρχική πρόσληψη στο ήπαρ και σταδιακή αύξηση της ραδιενέργειας ή ενεργότητας στα έντερα. Εξαίρεση αποτέλεσε το σύμπλοκο Ga1, 68Ga-DOTA-linagliptin, το οποίο εμφάνισε ταχεία νεφρική απέκκριση. Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα παράγωγα DOTA- και NOTA-linagliptin αποτελούν ενδιαφέρουσες πρόδρομες ενώσεις για την ανάπτυξη νέων ραδιοφαρμακευτικών συστημάτων, ενώ απαιτούνται περαιτέρω μελέτες πρόσδεσης στη FAP και αξιολόγησης σε κατάλληλα παθολογικά μοντέλα.","abstract_html":"Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία αφορά τη σύνθεση, τον χαρακτηρισμό και την αρχική βιολογική αξιολόγηση νέων ραδιοσημασμένων παραγώγων της λιναγλιπτίνης. Η λιναγλιπτίνη επιλέχθηκε ως φαρμακοφόρο μόριο λόγω της αναφερόμενης συγγένειάς της προς την πρωτεΐνη ενεργοποίησης ινοβλαστών (FAP), η οποία αποτελεί σημαντικό μοριακό στόχο στη ραδιοφαρμακευτική έρευνα. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε σύζευξη της λιναγλιπτίνης με τους χηλικούς παράγοντες DOTA και NOTA, μέσω αντίδρασης με τους αντίστοιχους ενεργοποιημένους NHS-εστέρες. Τα τελικά προϊόντα, DOTA-linagliptin και NOTA-linagliptin, απομονώθηκαν με ημιπαρασκευαστική HPLC και χαρακτηρίστηκαν με αναλυτικές και φασματοσκοπικές τεχνικές, όπως HPLC, UV-Vis και NMR. Οι παρασκευασθέντες υποκαταστάτες χρησιμοποιήθηκαν για ραδιοσήμανση με διαφορετικά διαγνωστικά ραδιομέταλλα. Συγκεκριμένα, παρασκευάστηκε το σύμπλοκο fac-[99mTc(CO)3(NOTA-linagliptin)] μέσω του πρόδρομου συμπλόκου fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+, ενώ τα σύμπλοκα του 68Ga και του 111In σχηματίστηκαν τόσο με το DOTA- όσο και με το NOTA-linagliptin. Στην περίπτωση του 203Pb, επιτυχής ραδιοσήμανση παρατηρήθηκε μόνο με το DOTA-linagliptin, γεγονός που αποδίδεται στην καλύτερη προσαρμογή του DOTA στη συναρμογή μεγαλύτερων μεταλλικών ιόντων, όπως το Pb2+. Μετά τον καθαρισμό, τα περισσότερα σύμπλοκα εμφάνισαν υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα και ήταν κατάλληλα για περαιτέρω αξιολόγηση. Οι μελέτες σταθερότητας έδειξαν ότι τα ραδιοσημασμένα σύμπλοκα παραμένουν σταθερά τόσο σε PBS pH 7.4 όσο και σε ανθρώπινο ορό αίματος στους 37 °C, για χρονικά διαστήματα συμβατά με τους χρόνους ημιζωής των αντίστοιχων ραδιονουκλιδίων. Οι μελέτες λιποφιλικότητας έδειξαν υδρόφιλο χαρακτήρα, με διαφοροποιήσεις που σχετίζονται με το είδος του χηλικού παράγοντα και του ραδιομετάλλου. Η αρχική in vivo απεικονιστική αξιολόγηση σε υγιείς μύες έδειξε ότι τα περισσότερα σύμπλοκα παρουσιάζουν κυρίως ηπατοχολική αποβολή, με αρχική πρόσληψη στο ήπαρ και σταδιακή αύξηση της ραδιενέργειας ή ενεργότητας στα έντερα. Εξαίρεση αποτέλεσε το σύμπλοκο Ga1, 68Ga-DOTA-linagliptin, το οποίο εμφάνισε ταχεία νεφρική απέκκριση. Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα παράγωγα DOTA- και NOTA-linagliptin αποτελούν ενδιαφέρουσες πρόδρομες ενώσεις για την ανάπτυξη νέων ραδιοφαρμακευτικών συστημάτων, ενώ απαιτούνται περαιτέρω μελέτες πρόσδεσης στη FAP και αξιολόγησης σε κατάλληλα παθολογικά μοντέλα.","abstract_has_math":false,"creators":["ΤΙΤΟΝΗ ΑΡΕΤΗ","TITONI ARETI"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":[],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":2026,"date_issued":"2026","date_published":"2026","updated_at":"2026-07-24T01:02:23Z","subjects":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"languages":["Ελληνικά","Greek"],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5375396"],"render_values":[{"text":"uoadl:5375396","href":null,"code":true}]}]},"links":{"outbound_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5375396","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"dc:identifier"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["ΤΙΤΟΝΗ ΑΡΕΤΗ","TITONI ARETI"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:date","label":"Dc Date","values":["2026"]},{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Θετικές Επιστήμες","Science"]}]},{"id":"language_rights","label":"Language and Rights","entries":[{"key":"dc:language","label":"Dc Language","values":["Ελληνικά","Greek"]}]},{"id":"identifiers","label":"Identifiers","entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5375396","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5375396"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description","label":"Description","values":["Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία αφορά τη σύνθεση, τον χαρακτηρισμό και την αρχική βιολογική αξιολόγηση νέων ραδιοσημασμένων παραγώγων της λιναγλιπτίνης. Η λιναγλιπτίνη επιλέχθηκε ως φαρμακοφόρο μόριο λόγω της αναφερόμενης συγγένειάς της προς την πρωτεΐνη ενεργοποίησης ινοβλαστών (FAP), η οποία αποτελεί σημαντικό μοριακό στόχο στη ραδιοφαρμακευτική έρευνα. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε σύζευξη της λιναγλιπτίνης με τους χηλικούς παράγοντες DOTA και NOTA, μέσω αντίδρασης με τους αντίστοιχους ενεργοποιημένους NHS-εστέρες. Τα τελικά προϊόντα, DOTA-linagliptin και NOTA-linagliptin, απομονώθηκαν με ημιπαρασκευαστική HPLC και χαρακτηρίστηκαν με αναλυτικές και φασματοσκοπικές τεχνικές, όπως HPLC, UV-Vis και NMR. Οι παρασκευασθέντες υποκαταστάτες χρησιμοποιήθηκαν για ραδιοσήμανση με διαφορετικά διαγνωστικά ραδιομέταλλα. Συγκεκριμένα, παρασκευάστηκε το σύμπλοκο fac-[99mTc(CO)3(NOTA-linagliptin)] μέσω του πρόδρομου συμπλόκου fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+, ενώ τα σύμπλοκα του 68Ga και του 111In σχηματίστηκαν τόσο με το DOTA- όσο και με το NOTA-linagliptin. Στην περίπτωση του 203Pb, επιτυχής ραδιοσήμανση παρατηρήθηκε μόνο με το DOTA-linagliptin, γεγονός που αποδίδεται στην καλύτερη προσαρμογή του DOTA στη συναρμογή μεγαλύτερων μεταλλικών ιόντων, όπως το Pb2+. Μετά τον καθαρισμό, τα περισσότερα σύμπλοκα εμφάνισαν υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα και ήταν κατάλληλα για περαιτέρω αξιολόγηση. Οι μελέτες σταθερότητας έδειξαν ότι τα ραδιοσημασμένα σύμπλοκα παραμένουν σταθερά τόσο σε PBS pH 7.4 όσο και σε ανθρώπινο ορό αίματος στους 37 °C, για χρονικά διαστήματα συμβατά με τους χρόνους ημιζωής των αντίστοιχων ραδιονουκλιδίων. Οι μελέτες λιποφιλικότητας έδειξαν υδρόφιλο χαρακτήρα, με διαφοροποιήσεις που σχετίζονται με το είδος του χηλικού παράγοντα και του ραδιομετάλλου. Η αρχική in vivo απεικονιστική αξιολόγηση σε υγιείς μύες έδειξε ότι τα περισσότερα σύμπλοκα παρουσιάζουν κυρίως ηπατοχολική αποβολή, με αρχική πρόσληψη στο ήπαρ και σταδιακή αύξηση της ραδιενέργειας ή ενεργότητας στα έντερα. Εξαίρεση αποτέλεσε το σύμπλοκο Ga1, 68Ga-DOTA-linagliptin, το οποίο εμφάνισε ταχεία νεφρική απέκκριση. Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα παράγωγα DOTA- και NOTA-linagliptin αποτελούν ενδιαφέρουσες πρόδρομες ενώσεις για την ανάπτυξη νέων ραδιοφαρμακευτικών συστημάτων, ενώ απαιτούνται περαιτέρω μελέτες πρόσδεσης στη FAP και αξιολόγησης σε κατάλληλα παθολογικά μοντέλα.","This master’s thesis focuses on the synthesis, characterization and preliminary biological evaluation of novel radiolabeled linagliptin derivatives. Linagliptin was selected as the pharmacophore due to its reported affinity for fibroblast activation protein (FAP), a molecular target of increasing interest in radiopharmaceutical research. For this purpose, linagliptin was conjugated to the chelating agents DOTA and NOTA via reaction with the corresponding NHS esters. The final products, DOTA-linagliptin and NOTA-linagliptin, were isolated by semi-preparative HPLC and characterized using analytical and spectroscopic techniques, including HPLC, UV-Vis, and NMR. The synthesized ligands were subsequently radiolabeled with various diagnostic radiometals. The complex fac-[99mTc(CO)3(NOTA-linagliptin)] was prepared through the precursor fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+, while 68Ga and 111In complexes were successfully formed with both DOTA- and NOTA-linagliptin. In the case of 203Pb, successful radiolabeling was observed only with DOTA-linagliptin, attributed to DOTA's better suitability for coordinating larger metal ions such as Pb2+. After purification, most radiolabeled complexes showed high radiochemical purity and were suitable for further evaluation. Stability studies demonstrated that the radiolabeled complexes remained stable in both PBS pH 7.4 and human serum at 37 °C for time periods compatible with the half-lives of the corresponding radionuclides. Lipophilicity studies indicated that the complexes were mainly hydrophilic, with differences depending on the chelator and the radiometal. Preliminary in vivo imaging studies in healthy mice showed that most complexes followed a predominantly hepatobiliary excretion profile, characterized by initial liver uptake and gradual accumulation of radioactivity in the intestines. An exception was observed for the Ga1 complex, 68Ga-DOTA-linagliptin, which showed rapid renal excretion within a short time period. Overall, the results indicate that DOTA- and NOTA-linagliptin derivatives represent promising precursor molecules for the development of new radiopharmaceutical systems. However, further FAP-binding studies and evaluations in appropriate pathological models are required to fully assess their potential as targeted radiopharmaceutical agents."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Σύνθεση, Ραδιοεπισήμανση και Αξιολόγηση παραγώγων Λιναγλιπτίνης με 68Ga, 99mTc, 111In και 203Pb ως Νέων Ραδιοφαρμακευτικών Παραγόντων Στόχευσης της FAP"]}]}],"canonical_facts":{"dc:creator":["ΤΙΤΟΝΗ ΑΡΕΤΗ","TITONI ARETI"],"dc:date":["2026"],"dc:description":["Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία αφορά τη σύνθεση, τον χαρακτηρισμό και την αρχική βιολογική αξιολόγηση νέων ραδιοσημασμένων παραγώγων της λιναγλιπτίνης. Η λιναγλιπτίνη επιλέχθηκε ως φαρμακοφόρο μόριο λόγω της αναφερόμενης συγγένειάς της προς την πρωτεΐνη ενεργοποίησης ινοβλαστών (FAP), η οποία αποτελεί σημαντικό μοριακό στόχο στη ραδιοφαρμακευτική έρευνα. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε σύζευξη της λιναγλιπτίνης με τους χηλικούς παράγοντες DOTA και NOTA, μέσω αντίδρασης με τους αντίστοιχους ενεργοποιημένους NHS-εστέρες. Τα τελικά προϊόντα, DOTA-linagliptin και NOTA-linagliptin, απομονώθηκαν με ημιπαρασκευαστική HPLC και χαρακτηρίστηκαν με αναλυτικές και φασματοσκοπικές τεχνικές, όπως HPLC, UV-Vis και NMR. Οι παρασκευασθέντες υποκαταστάτες χρησιμοποιήθηκαν για ραδιοσήμανση με διαφορετικά διαγνωστικά ραδιομέταλλα. Συγκεκριμένα, παρασκευάστηκε το σύμπλοκο fac-[99mTc(CO)3(NOTA-linagliptin)] μέσω του πρόδρομου συμπλόκου fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+, ενώ τα σύμπλοκα του 68Ga και του 111In σχηματίστηκαν τόσο με το DOTA- όσο και με το NOTA-linagliptin. Στην περίπτωση του 203Pb, επιτυχής ραδιοσήμανση παρατηρήθηκε μόνο με το DOTA-linagliptin, γεγονός που αποδίδεται στην καλύτερη προσαρμογή του DOTA στη συναρμογή μεγαλύτερων μεταλλικών ιόντων, όπως το Pb2+. Μετά τον καθαρισμό, τα περισσότερα σύμπλοκα εμφάνισαν υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα και ήταν κατάλληλα για περαιτέρω αξιολόγηση. Οι μελέτες σταθερότητας έδειξαν ότι τα ραδιοσημασμένα σύμπλοκα παραμένουν σταθερά τόσο σε PBS pH 7.4 όσο και σε ανθρώπινο ορό αίματος στους 37 °C, για χρονικά διαστήματα συμβατά με τους χρόνους ημιζωής των αντίστοιχων ραδιονουκλιδίων. Οι μελέτες λιποφιλικότητας έδειξαν υδρόφιλο χαρακτήρα, με διαφοροποιήσεις που σχετίζονται με το είδος του χηλικού παράγοντα και του ραδιομετάλλου. Η αρχική in vivo απεικονιστική αξιολόγηση σε υγιείς μύες έδειξε ότι τα περισσότερα σύμπλοκα παρουσιάζουν κυρίως ηπατοχολική αποβολή, με αρχική πρόσληψη στο ήπαρ και σταδιακή αύξηση της ραδιενέργειας ή ενεργότητας στα έντερα. Εξαίρεση αποτέλεσε το σύμπλοκο Ga1, 68Ga-DOTA-linagliptin, το οποίο εμφάνισε ταχεία νεφρική απέκκριση. Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα παράγωγα DOTA- και NOTA-linagliptin αποτελούν ενδιαφέρουσες πρόδρομες ενώσεις για την ανάπτυξη νέων ραδιοφαρμακευτικών συστημάτων, ενώ απαιτούνται περαιτέρω μελέτες πρόσδεσης στη FAP και αξιολόγησης σε κατάλληλα παθολογικά μοντέλα.","This master’s thesis focuses on the synthesis, characterization and preliminary biological evaluation of novel radiolabeled linagliptin derivatives. Linagliptin was selected as the pharmacophore due to its reported affinity for fibroblast activation protein (FAP), a molecular target of increasing interest in radiopharmaceutical research. For this purpose, linagliptin was conjugated to the chelating agents DOTA and NOTA via reaction with the corresponding NHS esters. The final products, DOTA-linagliptin and NOTA-linagliptin, were isolated by semi-preparative HPLC and characterized using analytical and spectroscopic techniques, including HPLC, UV-Vis, and NMR. The synthesized ligands were subsequently radiolabeled with various diagnostic radiometals. The complex fac-[99mTc(CO)3(NOTA-linagliptin)] was prepared through the precursor fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+, while 68Ga and 111In complexes were successfully formed with both DOTA- and NOTA-linagliptin. In the case of 203Pb, successful radiolabeling was observed only with DOTA-linagliptin, attributed to DOTA's better suitability for coordinating larger metal ions such as Pb2+. After purification, most radiolabeled complexes showed high radiochemical purity and were suitable for further evaluation. Stability studies demonstrated that the radiolabeled complexes remained stable in both PBS pH 7.4 and human serum at 37 °C for time periods compatible with the half-lives of the corresponding radionuclides. Lipophilicity studies indicated that the complexes were mainly hydrophilic, with differences depending on the chelator and the radiometal. Preliminary in vivo imaging studies in healthy mice showed that most complexes followed a predominantly hepatobiliary excretion profile, characterized by initial liver uptake and gradual accumulation of radioactivity in the intestines. An exception was observed for the Ga1 complex, 68Ga-DOTA-linagliptin, which showed rapid renal excretion within a short time period. Overall, the results indicate that DOTA- and NOTA-linagliptin derivatives represent promising precursor molecules for the development of new radiopharmaceutical systems. However, further FAP-binding studies and evaluations in appropriate pathological models are required to fully assess their potential as targeted radiopharmaceutical agents."],"dc:identifier":["uoadl:5375396","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5375396"],"dc:language":["Ελληνικά","Greek"],"dc:subject":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"dc:title":["Σύνθεση, Ραδιοεπισήμανση και Αξιολόγηση παραγώγων Λιναγλιπτίνης με 68Ga, 99mTc, 111In και 203Pb ως Νέων Ραδιοφαρμακευτικών Παραγόντων Στόχευσης της FAP"],"dc:type":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]},"updated_at":"2026-07-24T01:02:23Z"}