Σύνθεση, χαρακτηρισμός και in vitro αξιολόγηση διαρυλοθειολών ως πιθανών αναστολέων της μεταβολικής οδού της κυνουρενίνης

Η κυνουρενίνη (Kyn), ένας μεταβολίτης της τρυπτοφάνης (Trp), αποτελεί βασικό ρυθμιστή των ανοσολογικών αποκρίσεων των θηλαστικών, όπως η ανοσολογική ανοχή στον καρκίνο. Η ινδολεάμινο-2,3-διοξυγενάση 1 (IDO1), η ινδολεάμινο-2,3-διοξυγενάση 2 (IDO2) και η 2,3-διοξυγενάση της θρυπτοφάνης (TDO) είναι τα κύρια ένζυμα που ρυθμίζουν το πρώτο και καθοριστικό βήμα του μεταβολισμού της ανοσοκατασταλτικής οδού της κυνουρενίνης, στο οποίο επιτυγχάνεται η οξειδωτική αντίδραση διάσπασης του ινδολικού δακτυλίου της θρυπτοφάνης σε Ν-φορμυλο-κυνουρενίνη (NFK). Επομένως, αυτά τα ένζυμα αντιπροσωπεύουν ένα βασικό ενδοκυτταρικό ανοσολογικό σημείο ελέγχου. Επιπλέον, η έκφραση του IDO ή/και του TDO έχει βρεθεί να αυξάνεται σε διαφορετικούς τύπους όγκων, με αποτέλεσμα ανισορροπίες στον μεταβολισμό της θρυπτοφάνης, αποκαλύπτοντας τον κρίσιμο και πολύπλοκο ρόλο τους στην ανάπτυξη του καρκίνου. Ενώ έχουν αναφερθεί και αναλυθεί αναστολείς του IDO1 σε κλινικές δοκιμές, λιγότεροι αναστολείς έχουν αναφερθεί και περιγραφεί για το TDO ή/και το IDO2, τα οποία επίσης έχουν αναφερθεί, κυρίως τα τελευταία χρόνια, ότι εμπλέκονται στον καρκίνο, τη φλεγμονή και τον ανοσολογικό έλεγχο. Επομένως, οι προσπάθειες ανάπτυξης και σύνθεσης διπλών ή παν-αναστολέων αυτών των ενζύμων στοχεύουν στην επίτευξη συνεργιστικών αποτελεσμάτων στη θεραπεία του καρκίνου, οδηγώντας σε μια πολλά υποσχόμενη ανοσοθεραπευτική στρατηγική. Σε αυτή την εργασία, συντέθηκαν 9 διαρυλοθειόλες ως πιθανοί διπλοί ή παν-ανοσολογικοί αναστολείς των σημείων ελέγχου, IDO1, IDO2 και TDO. Επιπλέον, η συγγένεια δέσμευσής τους προσδιορίστηκε μετρώντας τις τιμές IC50 in vitro και σε κυτταρικά μοντέλα για το ένζυμο IDO1 και το ένζυμο TDO.

Authors dc:creator

• ΠΕΤΡΟΥΛΙΑΣ ΧΡΗΣΤΟΣ - ΝΕΚΤΑΡΙΟΣ
• PETROULIAS CHRISTOS - NEKTARIOS

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

Ελληνικά, Greek, English

Identifier

uoadl:5374956

OAI identifier oai:identifier

oai:lib.uoa.gr:uoadl:5374956