Μελέτες σε μοντέλα Drosophila νευρο-εκφυλιστικών ασθενειών

Η πρωτεόσταση, η διατήρηση, δηλαδή, των πρωτεϊνών κατάλληλα αναδιπλωμένων, σε σωστή αφθονία και στην κατάλληλη τοποθεσία την ορθή χρονική στιγμή, είναι ζωτικής σημασίας για το κύτταρο. Το δίκτυο της πρωτεόστασης εμπεριέχει πρωτεολυτικά συστήματα, όπως της ουβικιτίνης-πρωτεασώματος και της αυτοφαγίας-λυσοσώματος, μοριακές συνοδούς, αλλά και το μονοπάτι Keap1/Nrf2 (Keap1/CncC στην Drosophila melanogaster). Με τη γήρανση, ωστόσο, η οποία προκαλεί επιδείνωση της λειτουργικότητας των συστημάτων του οργανισμού, προκύπτει διαταραχή και μείωση της ικανότητας του δικτύου αυτού. Έτσι, η πιθανότητα εμφάνισης παθολογιών, όπως ο καρκίνος, οι καρδιοαγγειακές παθήσεις και τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα αυξάνεται. Τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα αποτελούν μείζονα προβλήματα, λόγω των πολυδιάστατων επιπτώσεών τους στην υγεία και την ποιότητα ζωής των πασχόντων και των οικογενειών τους. Οι νόσοι του Αλτσχάιμερ και του Πάρκινσον ανήκουν στις συχνότερες νευροεκφυλιστικές νόσους. Η αντιμετώπιση είναι κυρίως συμπτωματική ή επιβράδυνσης της νόσου, καθώς δεν υπάρχει θεραπεία. Και οι δυο νόσοι χαρακτηρίζονται από έντονη διαταραχή της πρωτεόστασης, τοξικά πρωτεϊνικά ολιγομερή και αδιάλυτα συσσωματώματα. Δομείται ένας φαύλος κύκλος πρωτεϊνικής συσσωμάτωσης, υπερφόρτωσης του δικτύου πρωτεόστασης και μείωσης της αποδοτικότητάς του. Στην νόσο του Αλτσχάιμερ παρατηρείται εξωκυττάρια συσσώρευση από πλάκες αμυλοειδούς-β. Το αμυλοειδές-β (1- 42) πεπτίδιο (Αβ42 πεπτίδιο), συγκεκριμένα, είναι η μορφή που διευκολύνει τη δημιουργία αμυλοειδών-β πλακών. Στη νόσο του Πάρκινσον παρατηρούνται τα σωμάτια Lewy, τα οποία είναι ενδοκυττάριες συσσωρεύσεις α-συνουκλεΐνης σε νευρώνες. Η Drosophila melanogaster αποτελεί οργανισμό μοντέλο για τη μελέτη ποικίλων παθήσεων, όπως τα παραπάνω νευροεκφυλιστικά νοσήματα, και μπορεί να αποτυπώσει εξαιρετικά τις επιδράσεις της απώλειας της πρωτεόστασης τόσο στη διάρκεια ζωής και σε συμπεριφορικό επίπεδο όσο και σε μοριακό-κυτταρικό επίπεδο. Στην παρούσα εργασία, εξετάστηκε, αρχικά, πως η υπερέκφραση της ανθρώπινης α- συνουκλεΐνης είτε στους νευρώνες είτε στα κύτταρα της γλοίας επιδρά στη διάρκεια ζωής και στην αναρριχητική ικανότητα. Επίσης, μελετήθηκαν οι επιδράσεις της υπερέκφρασης στους νευρώνες είτε του ανθρώπινου Αβ42 πεπτιδίου που φέρει την μετάλλαξη «Arctic» της νόσου Αλτσχάιμερ είτε της ανθρώπινης α-συνουκλεΐνης. Συγκεκριμένα, ελέγχθηκε πως επηρεάζονται η διάρκεια ζωής, η αναρριχητική ικανότητα, τα επίπεδα ενεργότητας του πρωτεασώματος και των καθεψινών B και L της αυτοφαγίας, τα επίπεδα των ROS και τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης μορίων των μονοπατιών ουβικιτίνης-πρωτεασώματος, αυτοφαγίας-λυσοσώματος, του Keap1/CncC αντιοξειδωτικού μονοπατιού αλλά και μορίων που σχετίζονται με την ομοιόσταση των μιτοχονδρίων. Για την υπερέκφραση χρησιμοποιήθηκε το γενετικό σύστημα στοχευμένης γονιδιακής έκφρασης GAL4-UAS. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στα κεφάλια ενήλικων εντόμων ηλικίας 7-10 ημερών. Παρατηρήσαμε επίσπευση φαινοτύπων της γήρανσης, όπως μεταβολές που υποδηλώνουν δυσρύθμιση στο μονοπάτι Keap1/CncC, καθώς και υποβάθμιση των μονοπατιών πρωτεόλυσης του κυττάρου, ουβικιτίνης-πρωτεασώματος και αυτοφαγίας- λυσοσώματος. Επίσης, η τροποποίηση γονιδιακών επιπέδων μορίων που σχετίζονται με την ομοιόσταση των μιτοχονδρίων ήταν εμφανής. Πολύ σημαντική κρίνεται η περαιτέρω συνδυαστική μελέτη των παραπάνω αλληλεξαρτώμενων παραγόντων, ώστε να χαρακτηριστεί σε όλο το εύρος της η τοξική επίδραση από την διαταραχή της πρωτεόστασης, τόσο στον οργανισμό συνολικά όσο και κυτταρικά και μοριακά, στο πλαίσιο της γήρανσης του εγκεφάλου και νευροεκφυλιστικών παθήσεων, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ και η νόσος Πάρκινσον.

Authors dc:creator

• Κεντρωτή Ιωάννα
• Kentroti Ioanna

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

Ελληνικά, Greek

Identifier

uoadl:5372907

OAI identifier oai:identifier

oai:lib.uoa.gr:uoadl:5372907