Ανάλυση των μοτίβων ματίσματος σε γονίδια που εμπλέκονται στην πρώιμη εκδήλωση Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου

Αντικείμενο της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση των μοτίβων εναλλακτικoύ ματίσματος στο πλαίσιο του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ). Ο ΣΕΛ είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα που παρουσιάζει έντονο φυλετικό διμορφισμό, με τις γυναίκες να προσβάλλονται σε αναλογία 9:1 έναντι των ανδρών. Το εναλλακτικό μάτισμα αποτελεί κεντρικό μηχανισμό γονιδιακής ρύθμισης, η δυσλειτουργία του οποίου έχει συσχετιστεί με διάφορες παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του ΣΕΛ. Τα γεγονότα εναλλακτικού ματίσματος διακρίνονται σε τέσσερις κατηγορίες: παράλειψη εξονίων (exon skipping), συγκράτηση ιντρονίων (intron retention) και εναλλακτικά σημεία δότη-λήπτη (alternative donor and acceptor sites). Βιβλιογραφικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η συγκράτηση ιντρονίων μπορεί να λειτουργεί ως ρυθμιστικός μηχανισμός που οδηγεί σε καθυστερημένη γονιδιακή έκφραση, ενώ η παράλειψη εξονίων να συμβάλλει στη διεύρυνση του μεταγραφικού δυναμικού και στην επιτάχυνση της μεταγραφικής επεξεργασίας. Η κεντρική μας υπόθεση είναι ότι αντίστοιχοι μηχανισμοί μπορεί να διέπουν την έκφραση γονιδίων στα μονοκύτταρα κατά την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η έρευνα εστιάζει ιδιαίτερα στην συγκράτηση ιντρονίων (intron retention), καθώς προηγούμενα αποτελέσματα δείχνουν υψηλότερη συχνότητα του φαινομένου σε υγιείς συγκριτικά με ασθενείς με ΣΕΛ. Επιπλέον, εξετάζεται ο ρόλος της SMC1A, πρωτεΐνης του συμπλόκου της κοχεσίνης, στην ενεργοποίηση των μονοκυττάρων υπό συνθήκες που προσομοιάζουν τον ΣΕΛ. Η SMC1A έχει διαπιστωμένα ενεργό ρόλο στο μάτισμα καθώς έχει δειχτεί ότι συνδέεται επιλεκτικά με περιοχές του γονιδιώματος όπου υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα ματίσματος. Για τον σκοπό αυτό, αναλύθηκαν δεδομένα RNA-seq από τέσσερις πειραματικές συνθήκες καλλιέργειας μονοκυττάρων: (α) κύτταρα χωρίς καμία αλλαγή (control group), (β) κύτταρα με knockdown του γονιδίου της SMC1A, (γ) κύτταρα με επαγωγή με Interferon/TNFs/LPS (ITL) για προσομοίωση συνθηκών φλεγμονής και (δ) κύτταρα με συνδυασμό knockdown της SMC1A και επαγωγή με ITL. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν πως υπάρχουν περισσότερα συγκρατημένα ιντρόνια, μικρότερου μήκους, υψηλότερου ποσοστού GC% και με πιο συντηρημένες θέσεις ματίσματος, στα κύτταρα που δεν έχουν υποστεί αλλαγές έναντι αυτών που βρίσκονται υπό επαγωγή φλεγμονής. Η λειτουργία των γονιδίων που περιέχουν αυτά τα ιντρόνια, σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα παραλειπόμενα εξώνια σχετίζονται με τη ρύθμιση του ματίσματος, όσον αφορά τη λειτουργία τους, με αυτά που βρίσκονται υπό συνθήκες φλεγμονής να διαθέτουν πιο αδύναμες θέσεις ματίσματος και είναι λιγότερο συντηρημένα συγκριτικά με αυτά που δεν έχουν υποστεί αλλαγές.

Authors dc:creator

• ΜΑΝΤΗΣ ΧΡΗΣΤΟΣ
• MANTIS CHRISTOS

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

English

Identifier

uoadl:5369137

OAI identifier oai:identifier

oai:lib.uoa.gr:uoadl:5369137