Validation of KLK-6 as a New Therapeutic Target for Parkinsons Disease

Η α-συνουκλεΐνη (α-Syn) αποτελεί μια προσυναπτική νευρωνική πρωτεΐνη που εμπλέκεται γενετικά και βιοχημικά σε μια ομάδα νευροεκφυλιστικών νοσημάτων γνωστών ως συνουκλεϊνοπάθειες. Παθολογικές μορφές της α-Syn έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη της νόσου Πάρκινσον (PD), ενώ έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνουν τη μετάδοση της παθολογίας της νόσου σε γειτονικά υγιή κύτταρα. Συνεπώς, η αποτελεσματική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn θεωρείται κρίσιμη για την επιβράδυνση ή ακόμη και την αναστολή της εξέλιξης της νόσου Πάρκινσον. Η καλλικρεΐνη-6 (KLK-6) είναι μια σερίνη-πρωτεάση η οποία εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο. Έχει προταθεί ότι συμμετέχει στην πρωτεολυτική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn. Ωστόσο, ο ρόλος της στον σχηματισμό θραυσμάτων της α-Syn και η πιθανή επίδρασή τους στην κυτταρική τοξικότητα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστα. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε ο ρόλος της KLK-6 ως πιθανού θεραπευτικού στόχου για τη νόσο Πάρκινσον, χρησιμοποιώντας το πειραματικό μοντέλο ποντικού με προ-σχηματισμένα ινίδια α-Syn (preformed fibrils, PFFs). Στο συγκεκριμένο μοντέλο, η ενδοραβδωτή έγχυση ανθρώπινων PFFs οδηγεί στην ανάπτυξη παθολογίας α-Syn κατά μήκος του νιγροραβδωτού άξονα, προκαλώντας νευροφλεγμονή και επακόλουθο νευρωνικό εκφυλισμό. Η επίδραση της KLK-6 αξιολογήθηκε in vivo μέσω AAV-διαμεσολαβούμενης έκφρασης της πρωτεάσης στον κοιλιακό μέσο εγκέφαλο ποντικών που είχαν ενοφθαλμιστεί με PFFs. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η έκφραση της KLK-6 μειώνει σημαντικά τη συσσώρευση φωσφορυλιωμένης α-Syn που προκαλείται από τα PFFs, καθώς και τη μικρογλοίωση. Τα ευρήματα αυτά συνοδεύτηκαν από αυξημένη επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα των ίδιων πειραματόζωων. Επιπλέον, διαφορετικά στελέχη PFFs που προέκυψαν από θραύσματα της α-Syn μετά από πρωτεόλυση από την KLK-6 παρουσίασαν μειωμένο παθογόνο δυναμικό όταν εγχύθηκαν μονοπλεύρως στο δεξιό ραχιαίο ραβδωτό σώμα ποντικών. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν το σημαντικό θεραπευτικό δυναμικό της συγκεκριμένης σερίνης-πρωτεάσης.

Authors dc:creator

• ΑΓΟΡΗ ΑΡΙΑΔΝΗ-ΦΑΙΔΡΑ
• AGORI ARIADNI-FAIDRA

• Θετικές Επιστήμες
• Science

Language dc:language

English

Identifier

uoadl:5360766

OAI identifier oai:identifier

oai:lib.uoa.gr:uoadl:5360766