{"id":{"repo_id":"athens","oai_identifier":"oai:lib.uoa.gr:uoadl:5360766"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/athens/oai:lib.uoa.gr:uoadl:5360766","repository":{"repo_id":"athens","name":"National and Kapodistrian University of Athens","base_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/frontend/oaipmh"},"display":{"title":"Validation of KLK-6 as a New Therapeutic Target for Parkinsons Disease","abstract":"Η α-συνουκλεΐνη (α-Syn) αποτελεί μια προσυναπτική νευρωνική πρωτεΐνη που εμπλέκεται γενετικά και βιοχημικά σε μια ομάδα νευροεκφυλιστικών νοσημάτων γνωστών ως συνουκλεϊνοπάθειες. Παθολογικές μορφές της α-Syn έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη της νόσου Πάρκινσον (PD), ενώ έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνουν τη μετάδοση της παθολογίας της νόσου σε γειτονικά υγιή κύτταρα. Συνεπώς, η αποτελεσματική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn θεωρείται κρίσιμη για την επιβράδυνση ή ακόμη και την αναστολή της εξέλιξης της νόσου Πάρκινσον. Η καλλικρεΐνη-6 (KLK-6) είναι μια σερίνη-πρωτεάση η οποία εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο. Έχει προταθεί ότι συμμετέχει στην πρωτεολυτική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn. Ωστόσο, ο ρόλος της στον σχηματισμό θραυσμάτων της α-Syn και η πιθανή επίδρασή τους στην κυτταρική τοξικότητα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστα. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε ο ρόλος της KLK-6 ως πιθανού θεραπευτικού στόχου για τη νόσο Πάρκινσον, χρησιμοποιώντας το πειραματικό μοντέλο ποντικού με προ-σχηματισμένα ινίδια α-Syn (preformed fibrils, PFFs). Στο συγκεκριμένο μοντέλο, η ενδοραβδωτή έγχυση ανθρώπινων PFFs οδηγεί στην ανάπτυξη παθολογίας α-Syn κατά μήκος του νιγροραβδωτού άξονα, προκαλώντας νευροφλεγμονή και επακόλουθο νευρωνικό εκφυλισμό. Η επίδραση της KLK-6 αξιολογήθηκε in vivo μέσω AAV-διαμεσολαβούμενης έκφρασης της πρωτεάσης στον κοιλιακό μέσο εγκέφαλο ποντικών που είχαν ενοφθαλμιστεί με PFFs. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η έκφραση της KLK-6 μειώνει σημαντικά τη συσσώρευση φωσφορυλιωμένης α-Syn που προκαλείται από τα PFFs, καθώς και τη μικρογλοίωση. Τα ευρήματα αυτά συνοδεύτηκαν από αυξημένη επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα των ίδιων πειραματόζωων. Επιπλέον, διαφορετικά στελέχη PFFs που προέκυψαν από θραύσματα της α-Syn μετά από πρωτεόλυση από την KLK-6 παρουσίασαν μειωμένο παθογόνο δυναμικό όταν εγχύθηκαν μονοπλεύρως στο δεξιό ραχιαίο ραβδωτό σώμα ποντικών. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν το σημαντικό θεραπευτικό δυναμικό της συγκεκριμένης σερίνης-πρωτεάσης.","abstract_html":"Η α-συνουκλεΐνη (α-Syn) αποτελεί μια προσυναπτική νευρωνική πρωτεΐνη που εμπλέκεται γενετικά και βιοχημικά σε μια ομάδα νευροεκφυλιστικών νοσημάτων γνωστών ως συνουκλεϊνοπάθειες. Παθολογικές μορφές της α-Syn έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη της νόσου Πάρκινσον (PD), ενώ έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνουν τη μετάδοση της παθολογίας της νόσου σε γειτονικά υγιή κύτταρα. Συνεπώς, η αποτελεσματική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn θεωρείται κρίσιμη για την επιβράδυνση ή ακόμη και την αναστολή της εξέλιξης της νόσου Πάρκινσον. Η καλλικρεΐνη-6 (KLK-6) είναι μια σερίνη-πρωτεάση η οποία εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο. Έχει προταθεί ότι συμμετέχει στην πρωτεολυτική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn. Ωστόσο, ο ρόλος της στον σχηματισμό θραυσμάτων της α-Syn και η πιθανή επίδρασή τους στην κυτταρική τοξικότητα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστα. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε ο ρόλος της KLK-6 ως πιθανού θεραπευτικού στόχου για τη νόσο Πάρκινσον, χρησιμοποιώντας το πειραματικό μοντέλο ποντικού με προ-σχηματισμένα ινίδια α-Syn (preformed fibrils, PFFs). Στο συγκεκριμένο μοντέλο, η ενδοραβδωτή έγχυση ανθρώπινων PFFs οδηγεί στην ανάπτυξη παθολογίας α-Syn κατά μήκος του νιγροραβδωτού άξονα, προκαλώντας νευροφλεγμονή και επακόλουθο νευρωνικό εκφυλισμό. Η επίδραση της KLK-6 αξιολογήθηκε in vivo μέσω AAV-διαμεσολαβούμενης έκφρασης της πρωτεάσης στον κοιλιακό μέσο εγκέφαλο ποντικών που είχαν ενοφθαλμιστεί με PFFs. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η έκφραση της KLK-6 μειώνει σημαντικά τη συσσώρευση φωσφορυλιωμένης α-Syn που προκαλείται από τα PFFs, καθώς και τη μικρογλοίωση. Τα ευρήματα αυτά συνοδεύτηκαν από αυξημένη επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα των ίδιων πειραματόζωων. Επιπλέον, διαφορετικά στελέχη PFFs που προέκυψαν από θραύσματα της α-Syn μετά από πρωτεόλυση από την KLK-6 παρουσίασαν μειωμένο παθογόνο δυναμικό όταν εγχύθηκαν μονοπλεύρως στο δεξιό ραχιαίο ραβδωτό σώμα ποντικών. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν το σημαντικό θεραπευτικό δυναμικό της συγκεκριμένης σερίνης-πρωτεάσης.","abstract_has_math":false,"creators":["ΑΓΟΡΗ ΑΡΙΑΔΝΗ-ΦΑΙΔΡΑ","AGORI ARIADNI-FAIDRA"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":[],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":2026,"date_issued":"2026","date_published":"2026","updated_at":"2026-07-24T01:01:53Z","subjects":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"languages":["English"],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5360766"],"render_values":[{"text":"uoadl:5360766","href":null,"code":true}]}]},"links":{"outbound_url":"https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5360766","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"dc:identifier"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["ΑΓΟΡΗ ΑΡΙΑΔΝΗ-ΦΑΙΔΡΑ","AGORI ARIADNI-FAIDRA"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:date","label":"Dc Date","values":["2026"]},{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Θετικές Επιστήμες","Science"]}]},{"id":"language_rights","label":"Language and Rights","entries":[{"key":"dc:language","label":"Dc Language","values":["English"]}]},{"id":"identifiers","label":"Identifiers","entries":[{"key":"dc:identifier","label":"Identifier","values":["uoadl:5360766","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5360766"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description","label":"Description","values":["Η α-συνουκλεΐνη (α-Syn) αποτελεί μια προσυναπτική νευρωνική πρωτεΐνη που εμπλέκεται γενετικά και βιοχημικά σε μια ομάδα νευροεκφυλιστικών νοσημάτων γνωστών ως συνουκλεϊνοπάθειες. Παθολογικές μορφές της α-Syn έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη της νόσου Πάρκινσον (PD), ενώ έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνουν τη μετάδοση της παθολογίας της νόσου σε γειτονικά υγιή κύτταρα. Συνεπώς, η αποτελεσματική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn θεωρείται κρίσιμη για την επιβράδυνση ή ακόμη και την αναστολή της εξέλιξης της νόσου Πάρκινσον. Η καλλικρεΐνη-6 (KLK-6) είναι μια σερίνη-πρωτεάση η οποία εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο. Έχει προταθεί ότι συμμετέχει στην πρωτεολυτική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn. Ωστόσο, ο ρόλος της στον σχηματισμό θραυσμάτων της α-Syn και η πιθανή επίδρασή τους στην κυτταρική τοξικότητα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστα. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε ο ρόλος της KLK-6 ως πιθανού θεραπευτικού στόχου για τη νόσο Πάρκινσον, χρησιμοποιώντας το πειραματικό μοντέλο ποντικού με προ-σχηματισμένα ινίδια α-Syn (preformed fibrils, PFFs). Στο συγκεκριμένο μοντέλο, η ενδοραβδωτή έγχυση ανθρώπινων PFFs οδηγεί στην ανάπτυξη παθολογίας α-Syn κατά μήκος του νιγροραβδωτού άξονα, προκαλώντας νευροφλεγμονή και επακόλουθο νευρωνικό εκφυλισμό. Η επίδραση της KLK-6 αξιολογήθηκε in vivo μέσω AAV-διαμεσολαβούμενης έκφρασης της πρωτεάσης στον κοιλιακό μέσο εγκέφαλο ποντικών που είχαν ενοφθαλμιστεί με PFFs. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η έκφραση της KLK-6 μειώνει σημαντικά τη συσσώρευση φωσφορυλιωμένης α-Syn που προκαλείται από τα PFFs, καθώς και τη μικρογλοίωση. Τα ευρήματα αυτά συνοδεύτηκαν από αυξημένη επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα των ίδιων πειραματόζωων. Επιπλέον, διαφορετικά στελέχη PFFs που προέκυψαν από θραύσματα της α-Syn μετά από πρωτεόλυση από την KLK-6 παρουσίασαν μειωμένο παθογόνο δυναμικό όταν εγχύθηκαν μονοπλεύρως στο δεξιό ραχιαίο ραβδωτό σώμα ποντικών. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν το σημαντικό θεραπευτικό δυναμικό της συγκεκριμένης σερίνης-πρωτεάσης.","Alpha-Synuclein (α-Syn) is a presynaptic neuronal protein genetically and biochemically implicated in a group of neurodegenerative diseases, termed synucleinopathies. Aberrant forms of α-Syn have been linked to the development of Parkinson's disease (PD) and have been shown to facilitate the transmission of PD pathology to neighboring healthy cells. Consequently, effective clearance of extracellular α-Syn is crucial for slowing down or halting PD. Kallikrein-6 (KLK-6) is a serine protease, abundantly expressed throughout the central nervous system and secreted into the extracellular space. KLK-6 has been implicated in the proteolytic clearance of extracellular α-Syn, although its role in the formation of α-Syn fragments and their effect on toxicity remain unclear. In this project, the role of KLK-6 as a potential therapeutic target for PD was investigated, using the α-Syn preformed fibril (PFF) mouse model. In this model, intrastriatal inoculation with human PFFs results in α-Syn pathology along the nigro-striatal axis, neuro-inflammation and subsequent neuronal demise. The impact of KLK-6 was validated in vivo, following AAV-mediated expression of the protease in the ventral midbrain of PFF-inoculated mice. Our data show that KLK-6 expression significantly reduces PFF-induced phospho-α-Syn accumulation and microgliosis. These findings coincide with an increased survival of the dopaminergic striatal terminals in the same mice. In addition, different PFF strains, produced by α-Syn fragments following KLK-6 proteolysis, exhibited reduced pathogenic potential, when injected unilaterally in the right dorsal striatum of mice. Both results underline promising therapeutic potential of the serine protease."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Validation of KLK-6 as a New Therapeutic Target for Parkinsons Disease"]}]}],"canonical_facts":{"dc:creator":["ΑΓΟΡΗ ΑΡΙΑΔΝΗ-ΦΑΙΔΡΑ","AGORI ARIADNI-FAIDRA"],"dc:date":["2026"],"dc:description":["Η α-συνουκλεΐνη (α-Syn) αποτελεί μια προσυναπτική νευρωνική πρωτεΐνη που εμπλέκεται γενετικά και βιοχημικά σε μια ομάδα νευροεκφυλιστικών νοσημάτων γνωστών ως συνουκλεϊνοπάθειες. Παθολογικές μορφές της α-Syn έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη της νόσου Πάρκινσον (PD), ενώ έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνουν τη μετάδοση της παθολογίας της νόσου σε γειτονικά υγιή κύτταρα. Συνεπώς, η αποτελεσματική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn θεωρείται κρίσιμη για την επιβράδυνση ή ακόμη και την αναστολή της εξέλιξης της νόσου Πάρκινσον. Η καλλικρεΐνη-6 (KLK-6) είναι μια σερίνη-πρωτεάση η οποία εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο. Έχει προταθεί ότι συμμετέχει στην πρωτεολυτική απομάκρυνση της εξωκυττάριας α-Syn. Ωστόσο, ο ρόλος της στον σχηματισμό θραυσμάτων της α-Syn και η πιθανή επίδρασή τους στην κυτταρική τοξικότητα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστα. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε ο ρόλος της KLK-6 ως πιθανού θεραπευτικού στόχου για τη νόσο Πάρκινσον, χρησιμοποιώντας το πειραματικό μοντέλο ποντικού με προ-σχηματισμένα ινίδια α-Syn (preformed fibrils, PFFs). Στο συγκεκριμένο μοντέλο, η ενδοραβδωτή έγχυση ανθρώπινων PFFs οδηγεί στην ανάπτυξη παθολογίας α-Syn κατά μήκος του νιγροραβδωτού άξονα, προκαλώντας νευροφλεγμονή και επακόλουθο νευρωνικό εκφυλισμό. Η επίδραση της KLK-6 αξιολογήθηκε in vivo μέσω AAV-διαμεσολαβούμενης έκφρασης της πρωτεάσης στον κοιλιακό μέσο εγκέφαλο ποντικών που είχαν ενοφθαλμιστεί με PFFs. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η έκφραση της KLK-6 μειώνει σημαντικά τη συσσώρευση φωσφορυλιωμένης α-Syn που προκαλείται από τα PFFs, καθώς και τη μικρογλοίωση. Τα ευρήματα αυτά συνοδεύτηκαν από αυξημένη επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα των ίδιων πειραματόζωων. Επιπλέον, διαφορετικά στελέχη PFFs που προέκυψαν από θραύσματα της α-Syn μετά από πρωτεόλυση από την KLK-6 παρουσίασαν μειωμένο παθογόνο δυναμικό όταν εγχύθηκαν μονοπλεύρως στο δεξιό ραχιαίο ραβδωτό σώμα ποντικών. Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν το σημαντικό θεραπευτικό δυναμικό της συγκεκριμένης σερίνης-πρωτεάσης.","Alpha-Synuclein (α-Syn) is a presynaptic neuronal protein genetically and biochemically implicated in a group of neurodegenerative diseases, termed synucleinopathies. Aberrant forms of α-Syn have been linked to the development of Parkinson's disease (PD) and have been shown to facilitate the transmission of PD pathology to neighboring healthy cells. Consequently, effective clearance of extracellular α-Syn is crucial for slowing down or halting PD. Kallikrein-6 (KLK-6) is a serine protease, abundantly expressed throughout the central nervous system and secreted into the extracellular space. KLK-6 has been implicated in the proteolytic clearance of extracellular α-Syn, although its role in the formation of α-Syn fragments and their effect on toxicity remain unclear. In this project, the role of KLK-6 as a potential therapeutic target for PD was investigated, using the α-Syn preformed fibril (PFF) mouse model. In this model, intrastriatal inoculation with human PFFs results in α-Syn pathology along the nigro-striatal axis, neuro-inflammation and subsequent neuronal demise. The impact of KLK-6 was validated in vivo, following AAV-mediated expression of the protease in the ventral midbrain of PFF-inoculated mice. Our data show that KLK-6 expression significantly reduces PFF-induced phospho-α-Syn accumulation and microgliosis. These findings coincide with an increased survival of the dopaminergic striatal terminals in the same mice. In addition, different PFF strains, produced by α-Syn fragments following KLK-6 proteolysis, exhibited reduced pathogenic potential, when injected unilaterally in the right dorsal striatum of mice. Both results underline promising therapeutic potential of the serine protease."],"dc:identifier":["uoadl:5360766","https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/5360766"],"dc:language":["English"],"dc:subject":["Θετικές Επιστήμες","Science"],"dc:title":["Validation of KLK-6 as a New Therapeutic Target for Parkinsons Disease"],"dc:type":["born_digital_postgraduate_thesis","Διπλωματική Εργασία","Postgraduate Thesis"]},"updated_at":"2026-07-24T01:01:53Z"}