Explorando los canales de potasio KCNQ : una perspectiva en trastornos del neurodesarrollo y cardíacos

Los canales KCNQ son canales de potasio activados por voltaje, cuya función principal es regular la excitabilidad de neuronas y fibras musculares cardíacas. En neuronas, generan la corriente M (IM), que eleva el umbral para la generación de potenciales de acción, limitando su sobreactividad. Variantes en los genes Kncq2/3 fueron vinculadas con epilepsias neonatales, y trastornos del espectro autista (TEA). Dentro del SNC, la expresión de KCNQ4 está restringida a ciertas áreas cerebrales, como algunos núcleos del Sistema Activador Reticular (RAS), cuya función es desconocida. Alteraciones en KCNQ1, presente en cardiomiocitos, causan canalopatías cardiacas como el Síndrome de QT Largo (SQTL). El capítulo 1 de esta tesis se centró en la generación de un modelo murino de autismo, inducido por la exposición prenatal al ácido valproico, a fin de evaluar alteraciones epigenéticas y conductuales detrás de este trastorno. Si bien no se logró inducir el fenotipo autista en los ratones, su caracterización permitió estandarizar experimentos que se realizaron en capítulos posteriores. Intervenciones ambientales tempranas durante el neurodesarrollo, como la dieta cetogénica (KD), pueden mejorar la condición de individuos con TEA. Con el objetivo de caracterizar los efectos epigenéticos y conductuales de los cuerpos cetónicos, en el capítulo 2 se administró una KD a ratones, y se evaluó su impacto sobre conductas animales y la expresión de genes involucrados en la regulación de la excitabilidad neuronal (Kcnq2-5), del estrés oxidativo (Sod1 y Sod2) y la memoria (Chrna7, Chrna4 y Chrnb2). En ratones KD, se encontró un aumento de la sociabilidad, y un cambio en la memoria de reconocimiento a corto plazo. En animales adultos, la expresión de Sod1 y Sod2 aumentó, resaltando el potencial de la KD en la modulación de vías de estrés oxidativo, que podría explicar sus efectos neuroprotectores. La expresión de Chrna7, Chrna4 y Chrnb2 disminuyó, lo cual podría relacionarse con el deterioro en la memoria de reconocimiento. También aumentó la expresión de Kcnq2 y Kcnq5, que podrían modular la excitabilidad neuronal, siendo parte responsable del potencial terapéutico de la KD en TEA y epilepsia. El núcleo pedúnculopontino (PPN), integrante del RAS, presenta IM en neuronas colinérgicas. De allí que, el capítulo 3 se enfocó en el análisis de la expresión de las subunidades KCNQ, y en la determinación del rol funcional de KCNQ4 en el PPN. Se demostró la presencia de KCNQ2-5 en el PPN, y que la ausencia de KCNQ4 modifica el patrón de expresión de otras subunidades, lo cual influye en la adaptación de la frecuencia de gatillado neuronal. Además, KCNQ4 contribuiría en la adaptación de los ciclos de sueño-vigilia a los cambios ambientales de luz. Finalmente, el capítulo 4 se centró en la pesquisa de variantes alélicas en pacientes con diagnóstico clínico de SQTL, enfocada en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A. El análisis permitió la detección de variantes genéticas tanto benignas como patogénicas en los distintos genes para un mismo individuo, y también proporcionó información valiosa para un asesoramiento terapéutico más adecuado. Conjuntamente, esta tesis aporta información valiosa sobre varios puntos clave respecto a los canales KCNQ y sus implicaciones en trastornos neurológicos y cardíacos, así como el papel de la dieta cetogénica en el tratamiento de ciertas condiciones patológicas.

Author dc:creator

• Stupniki, Sofía

Advisors dc:contributor.advisor

• Spitzmaul, Guillermo Federico
• Baier, Carlos Javier

• Bioquímica
• Autismo

Statement dc:rights

• Reconocimiento-CompartirIgual 4.0 (CC BY-SA 4.0)

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

Language dc:language.iso

spa

Dc Identifier Other

2024-1926

OAI identifier oai:identifier

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