The neuroprotective effect of GLP-1 receptor agonist liraglutide in a rat model of Wolfram syndrome

Wolframi sündroom on haruldane autosomaalse retsessiivse pärandumismustriga haigus, mida põhjustab Wfs1 geeni poolt kodeeritud Wolframiini valgu düsfunktsioon. Wolframi sündroomi esimene sümptom on insuliinist sõltuv diabeet ning sellele järgnevad nägemisnärvi atroofia, magediabeet ja neuroloogilised komplikatsioonid. Insuliinist sõltuv diabeet on kontrollitav insuliini asendusraviga, seega on Wolframi sündroomiga patsientidele enim muret valmistav neurodegeneratsioon, millel puudub ravi. Seepärast on oluline välja töötada neuroprotektiivseid ravimeetodeid, mis oleksid võimelised aeglustama haiguse kulgu ja seeläbi pikendama Wolframi sündroomiga patsientide eluiga. Wolframiini valgu düsfunktsioonist põhjustatud Wolframi sündroomi uurimiseks on meie uurimisrühm loonud Wfs1 KO roti, kelle Wfs1 geeni viies kodeeriv ekson on deleteeritud. Antud doktoritöö eesmärk oli iseloomustada Wfs1 KO roti fenotüüpi, eesmärgiga kasutada seda uute ravistrateegiate väljatöötamisel. Antud töös pöörati erilist tähelepanu Wolframi sündroomiga seotud neurodegeneratsioonile, mida on insuliinist sõltuva diabeediga võrreldes vähe uuritud. Käesolevas doktoritöös selgus, et Wfs1 KO rottidel tekkisid Wolframi sündroomi peamised sümptomid: insuliinist sõltuv diabeet ja neurodegeneratsioon. See näitab, et Wfs1 KO rott on tõepoolest Wolframi sündroomi loommudel ja seda saab kasutada Wolframi sündroomi ravistrateegiate testimiseks. Diabeedivastane ravim liraglutiid kaitses Wfs1 KO rotte glükoositalumatuse tekke eest. Lisaks vähendas ravi liraglutiidiga neuropõletikku oliivituumades, ER-stressi ja neuronite ruumala suurenemist (neuronal swelling). Lisaks oli BDNF-i mimeetikul 7,8-dihüdroksüflavoonil (7,8-DHF) põletikuvastastane toime hipokampusele ja säilitas kognitiivse funktsiooni Wfs1 KO loomadel, kuigi 7,8-DHF-il diabeedivastast toimet ei tuvastatud. Seetõttu võib ravi liraglutiidiga, või liraglutiidi ja 7,8-DHF-i koosmanustamine Wolframi sündroomiga patsientidel olla paljutõotavaks ravistrateegiaks. Prekliinilistest uuringutest inspireerituna on alustatud kliinilist uuringut liraglutiidiga, seega selgitavad edasised uuringud välja liraglutiidi toime Wolframi sündroomiga patsientidele.

Author

• Seppa, Kadri

• animal experiments
• phenotype
• Wolfram syndrome
• hypoglycemic drugs
• neuroprotective effect

Identifier

hdl:10062/72950

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/72950