Neuropsychiatric endophenotypes – focusing on IgLON adhesion molecules in the mouse brain

Psühhiaatriliste häirete multifaktoriaalse patogeneesi mõistmine on suur väljakutse. Neuropsühhiaatriliste häirete modelleerimine loommudelites annab võimaluse uurida, kuidas närviringete düsfunktsionaalsus põhjustab patoloogiliste fenotüüpide avaldumist. Erinevad ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud (GWAS) ning ekspressiooniuuringud on näidanud IgLON perekonda kuuluvate adhesioonimolekulide (Lsamp, Ntm, Opcml, Negr1, IgLON 5) seost inimese neuropsühhiaatriliste häiretega ning käitumiskatsed Lsamp ja Ntm puudulike hiirtega on näidanud IgLON molekulide osalust emotsionaalse ja sotsiaalse käitumise kujunemises. Funktsionaalsed uuringud on näidanud, et IgLON valgud osalevad närviringete kujunemisel ja toimimisel nii arenevas kui ka täiskasvanud ajus. On teada, et tsütoskeleti dünaamilised ümberkorraldused arenevates neuronites on aluseks neuraalsete ringete kujunemisele, kuid IgLON perekonna molekulide roll arenevate neuronite tsütoskeleti reguleerimises on olnud siiani teadmata. Käesoleva töö eesmärk oli selgitada Lsamp ja Ntm vaheliste vastastoimete ja Negr1 mõju aju struktuurile ja funktsioonidele, kasutades vastavate geenide suhtes mutantseid hiiremudeleid. Analüüsisime neuropsühhiaatriliste häiretega seotud morfoloogilisi, anatoomilisi ja käitumuslikke parameetreid Lsamp−/−, Ntm−/−, Lsamp−/−Ntm−/− ja Negr1−/− hiirtes. Mitmetasandiline lähenemine aitab selgitada, kuidas aju struktuursed kõrvalekalded mõjutavad käitumist. Näitasime, et Lsamp ja Ntm mõjutavad varajast neuriitide väljakasvu ja rakkude jagunemist ning apoptoosi teineteisest sõltuvalt ning samasugused vastasmõjud on jälgitavad ka mutanthiirte käitumuslikes reaktsioonides. Leidsime, et Negr1−/− hiirtel on kõrvalekalded neuritogeneesis, neuroanatoomias ja et nende hipokampuses on vähem inhibitoorseid neuroneid, mis võivad olla sellele hiireliinile iseloomuliku puuduliku sotsiaalse ja tunnetusliku käitumise põhjuseks. Lisaks näitavad käesoleva väitekirja tulemused, et IgLON adhesioonimolekulide toime võib olla sõltumatu rakkudevahelisest adhesioonist. Meie uurimistulemused aitavad mõista, kuidas IgLON adhesioonivalgud, mille geenipiirkonnad on olulised riskilookused paljudele psühhiaatrilistele häiretele, reguleerivad närviringete kujunemist, mõjutades neuronite morfoloogiat ja omadusi ning aju anatoomiat. Neid neuronaalseid muutusi, mis seostuvad muutustega käitumises, võib vaadata kui psühhiaatriliste häiretega seotud endofenotüüpe. Oleme näidanud erinevate IgLON puudulikkusega hiiremudelite sobivust psühhiaatriliste häirete modelleerimiseks ning nende mudelite edasine uurimine aitab neuropsühhiaatriliste häirete kujunemist paremini mõista.

Author

• Singh, Katyayani

• loommudelid
• psüühikahäired
• ajutalitlus
• hipokamp
• adhesioonimolekulid

Identifier

hdl:10062/64822

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/64822