The role of Galectin-3 in the pathogenesis of Parkinson's Disease

En 1817, James Parkinson describió por primera vez un conjunto de síntomas motores en el ensayo titulado “Shaking Palsy” (Parálisis temblorosa). Este conjunto de síntomas fue posteriormente renombrado como Enfermedad de Parkinson (EP). Durante estos dos siglos, los avances en la investigación de la EP han revelado un papel fundamental para la proteína neuronal α-sinucleína (αSyn). Esta proteína, cuyas funciones fisiológicas están aún por determinar, forma inclusiones citoplasmáticas características de la EP llamadas Cuerpos de Lewy. Junto a la aparición de estos Cuerpos de Lewy, la EP se caracteriza por la degradación específica de la substancia nigra, un área dopaminérgica del mesencéfalo cerebral involucrada en el control del movimiento. En la actualidad, las diversas hipótesis sobre la etiología de la EP no están logrando transformarse en mejores tratamientos o un diagnóstico más temprano, por ello, la búsqueda de nuevas moléculas implicadas en el origen y la progresión de la EP se revela indispensable para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Recientemente se ha relacionado a la proteína Galectina-3 (Gal3) con los Cuerpos de Lewy en cerebros post-mortem. Gal3 es una proteína de unión a galactósidos sin actividad catalítica y expresada principalmente por células de la microglía, las células inmunes del sistema nervioso central, en procesos neuroinflamatorios. En la presente tesis doctoral, tratamos de describir el papel de Gal3 en la patogénesis de la EP basándonos en muestras post-mortem, in vitro e in vivo. En estudios humanos post-mortem, hemos podido asociar esta proteína al proceso de agregación que da lugar a los Cuerpos de Lewy. Los estudios in vitro nos han permitido detallar los procesos de agregación de αSyn y captación neuronal de Gal3. Por su parte, hemos desarrollado un modelo in vivo de sobreexpresión de αSyn humana durante 6 meses en ratones salvajes y carentes de Gal3 (Gal3 knockout). Nuestros resultados confirman la presencia de Gal3 en muestras post-mortem tanto de pacientes con Demencia de Cuerpos de Lewy como de EP. Como observación relevante, hemos relacionado la presencia de Gal3 preferentemente con acumulaciones menos densas de αSyn pero no con los Cuerpos de Lewy. Igualmente, hemos descrito un papel fundamental de Gal3 durante el proceso de agregación de αSyn in vitro, donde Gal3 bloquea y revierte dicho proceso de agregación. Además, hemos demostrado que las neuronas son capaces de incorporar Gal3 del medio extracelular y que esta Gal3 se une rápidamente a las acumulaciones de αSyn. Por último, nuestras observaciones in vivo corroboraron estos datos, demostrando un gran impacto de la deleción de Gal3 en el modelo animal de sobreexpresión de αSyn humana mediada por adenovirus. Los animales carentes de Gal3 desarrollaron un mayor número de agregados de αSyn, pero no mostraron neurodegeneración de la substancia nigra ni desarrollaron síntomas motores, lo que supone que la deleción de Gal3 no solo preservó la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas sino también preservó su funcionalidad. Asimismo, hemos identificado la aparición de un fenotipo microglial basado en los marcadores TNFα, Trem2 y MerTK que podría ser específico en la EP. Este fenotipo se ve abolido en ausencia de Gal3, lo que pone de manifiesto la importancia de esta proteína en la activación microglial asociada a neurodegeneración. En definitiva, nuestro trabajo demuestra un importante papel de Gal3 en la patogénesis de la EP y en la viabilidad de las neuronas dopaminérgicas. Los datos que se muestran sugieren que Gal3 está inherentemente relacionada al proceso de agregación de αSyn, su toxicidad y al proceso neuroinflamatorio que desencadena.

Author dc:creator

• García Revilla, Juan

Advisors dc:contributor.advisor

• Deierborg, Tomas
• Venero Recio, José Luis

Statement dc:rights

• Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Language dc:language.iso

eng

Handle dc:identifier.uri

https://hdl.handle.net/11441/92435

OAI identifier oai:identifier

oai:idus.us.es:11441/92435