Papel de YAP/TAZ en la respuesta de células tumorales a estímulos activadores de receptores de TRAIL

Durante la progresión de un tumor sólido, la matriz extracelular aumenta su rigidez. Los reguladores transcripcionales YAP y TAZ son los principales responsables de la detección de su grado de rigidez. En una matriz extracelular laxa, ambos factores permanecen inactivos en el citoplasma; sin embargo, cuando la matriz se vuelve más rígida, YAP/TAZ se translocan al núcleo. Allí, se asocian con los factores TEAD, y regulan la expresión de genes que promueven supervivencia y proliferación celular. El aumento de la rigidez de la matriz extracelular correlaciona con una mayor supervivencia tumoral. En esta tesis doctoral, planteamos la hipótesis de que YAP y TAZ, como mediadores de la señalización inducida por una matriz rígida, promueven una mayor resistencia celular a condiciones adversas habituales durante el desarrollo tumoral. La escasez de nutrientes y la elevada tasa de proliferación de las células tumorales provoca una acumulación de proteínas mal plegadas, causando estrés en el retículo endoplásmico. Las células detectan estas condiciones y activan la respuesta a proteínas no plegadas (UPR) para restaurar la proteostasis. Si no se puede revertir el estrés, se activa una fase terminal de la UPR, que induce la expresión de TRAIL-R2, que se acumulará y reclutará al complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y provocará la apoptosis de la célula mediante la activación de la caspasa-8, independientemente de la unión de un ligando de muerte. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral muestran que una mayor actividad de YAP/TAZ-TEAD, propia de células en una matriz extracelular rígida, dificulta la oligomerización TRAIL-R2, y mantiene niveles de cFLIP suficientes para dificultar la activación de la caspasa-8; esto favorece la supervivencia de la célula tumoral a la UPR. Las células tumorales también deben sobrevivir a la escasez de aminoácidos. La glutamina es el primer aminoácido en agotarse, y la quinasa responsable de detectar su escasez es GCN2, cuya fosforilación activa la ruta de respuesta integrada al estrés (ISR). Tanto la activación de GCN2 como de PERK (sensor del estrés en el retículo endoplásmico) confluyen en la fosforilación de eIF2?, el elemento clave de la ISR, que disminuye la síntesis global de proteínas y facilita la traducción de proteínas que participan en la recuperación de la homeostasis. La privación de glutamina provoca un aumento de actividad del complejo YAP/TAZ-TEAD, que promueve la supervivencia de la célula dificultando la apoptosis mediada por TRAIL-R2/caspasa-8, aunque esta regulación es independiente de la ISR iniciada por GCN2. Los tratamientos que combinan las estatinas con el ligando de muerte TRAIL son más eficaces para combatir células tumorales. En esta tesis doctoral comprobamos cómo este sinergismo puede explicarse por la inhibición del complejo YAP/TAZ-TEAD, debido a la inhibición de la ruta del mevalonato por las estatinas. Esta menor actividad de YAP/TAZ-TEAD sensibiliza a las células a TRAIL, potenciando su efecto apoptótico. Un aspecto clave durante el desarrollo de un tumor es su capacidad de formar nuevos vasos sanguíneos, permitiéndole resistir las condiciones de estrés. Algunos tipos de cáncer, como el melanoma uveal, pueden formar estructuras pseudo-vasculares sin la mediación de células endoteliales; a este fenómeno se le conoce como mimetismo vasculogénico. Nuestros resultados indican que la actividad de YAP/TAZ-TEAD es esencial para que las células de melanoma uveal lleven a cabo este proceso. En conjunto, nuestros resultados destacan el papel del complejo YAP/TAZ-TEAD en la supervivencia tumoral. La activación de este complejo, favorecida por una matriz extracelular rígida, permite a las células tumorales resistir condiciones de estrés propias del desarrollo tumoral. Esto se debe, en parte, a su capacidad para modular la señalización apoptótica, evitando o retrasando la muerte celular, así como a su contribución al mimetismo vasculogénico en algunos cánceres.

Author dc:creator

• El Yousfi, Younes

Advisors dc:contributor.advisor

• López Rivas, Abelardo
• Oliver Pozo, Javier
• Yerbes, Rosario

Statement dc:rights

• Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Language dc:language.iso

spa

Handle dc:identifier.uri

https://hdl.handle.net/11441/175325

OAI identifier oai:identifier

oai:idus.us.es:11441/175325