Σχεδιασμός και σύνθεση πεπτιδομιμητικών μορίων με βάση το τριμοριακό σύμπλοκο MHC-πεπτίδιο-TCR

Η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ) είναι μια ανοσολογικά ελεγχόμενη, φλεγμονώδης, απομυελινωτική ασθένεια, η οποία χαρακτηρίζεται από καταστροφή τη μυελίνης του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) που οδηγεί σε σοβαρές παθολογικές καταστάσεις και παράλυση. Η κύρια αιτία της νόσου δεν έχει διευκρινιστεί, με επικρατέστερη θεωρία εμφάνισής της, εκείνη της αυτοανοσίας η οποία περιλαμβάνει το σχηματισμό του τριμοριακού συμπλόκου μεταξύ του Μείζονος Συστήματος Ιστοσυμβατότητας [MHC (HLA)], ανοσοκυρίαρχων επιτόπων των πρωτεϊνών της μυελίνης και του Υποδοχέα των Τ-κυττάρων (TCR). Στην παρούσα διατριβή, πραγματοποιήθηκε λεπτομερής χαρτογράφηση των αλληλεπιδράσεων που λαμβάνουν χώρα κατά τη δημιουργία του τριμοριακού συμπλόκου HLA- πεπτιδίου αντιγόνο-TCR, η οποία θα μπορούσε να δώσει τα απαραίτητα χαρακτηριστικά για τον ορθολογικό σχεδιασμό αναστολέων. Επίσης πραγματοποιήθηκε διαμορφωτική μελέτη του τριμοριακού συμπλόκου χρησιμοποιώντας ως πεπτίδιο-αντιγόνο τον επίτοπο ΜΒΡ83-96, καθώς έχει βρεθεί ότι αναγνωρίζεται σε μεγάλο ποσοστό από κύτταρα ασθενών με ΣΚΠ, ενώ χρησιμοποιήθηκαν οι υποδοχείς HLA και TCR από κρυσταλλογραφικά δεδομένα (pdb: 1YMM). Κύριος στόχος ήταν ο ορθολογικός σχεδιασμός πεπτιδομιμητικών μορίων τα οποία θα ενώνονται με τον υποδοχέα TCR, χωρίς να δεσμεύονται με τον HLA. Οι νέες ενώσεις σχεδιάστηκαν με σκοπό να εμποδίσουν τη δημιουργία του τριμοριακού συμπλόκου και συνεπώς να αναστείλουν τον περαιτέρω πολλαπλασιασμό και ενεργοποίηση των εγκεφαλιτογόνων Τ-κυττάρων που εμπλέκονται στη ΣΚΠ. Για τη μελέτη, έγινε σχεδιασμός του φαρμακοφόρου μοντέλου με βάση τον επίτοπο MBP83-96, πραγματοποιήθηκαν πειράματα i) μοριακής πρόσδεσης (docking), ii) προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής (dynamics) καθώς κ iii) πειράματα κβαντικής μηχανικής/ μοριακής μηχανικής (QM/MM) για να προβλέψουμε τις πιθανές αλληλεπιδράσεις των αναλόγων με τον υποδοχέα TCR. Χρησιμοποιήθηκαν τα λογισμικά πρόγραμμα ΜΟΕ, AMBER, MOPAC και Gaussian σε λογισμικό περιβάλλον LINUX. Ακολούθησε η σύνθεση των προτεινόμενων αναλόγων, η ταυτοποίηση των οποίων έγινε με ESI-MS, 1H-NMR καθώς και 13C-NMR. Τα συντιθέμενα ανάλογα, δοκιμάστηκαν σε in vitro πειράματα με σκοπό την αξιολόγησή τους ως αναστολείς ενεργοποίησης των εγκεφαλιτογόνων Τ-κυττάρων.

Author dc:creator

• Γιαννακάκη, Μαίρη Πατρίτσια

Contributors dc:contributor

• Τσέλιος, Θεόδωρος
• Yannakaki, Mary Patricia
• Ματσούκας, Ιωάννης
• Σπυρούλιας, Γεώργιος
• Γάτος, Δημήτριος
• Μαυρομούστακος, Θωμάς
• Τσιβγούλης, Γεράσιμος
• Φουστέρης, Μανώλης

• Ορθολογικός σχεδιασμός
• Σκλήρυνση κατά πλάκας
• Τριμοριακό σύμπλοκο
• Βασική πρωτεΐνη της μυελίνης
• Μοριακή μοντελοποίηση
• Μοριακή πρόσδεση
• Μοριακή δυναμική
• Μιμητές πεπτιδίων
• Οργανική σύνθεση
• 616.834 060 724
• Rational desig
• Multiple sclerosis
• Trimolecular complex
• Myelin basic protein
• Molecular modelling
• Molecular docking
• Molecular dynamics
• Peptide mimetics
• Organic synthesis
• Proliferation assay
• QM/MM

Statement dc:rights

• 12

Language dc:language

gr

Handle dc:identifier

http://hdl.handle.net/10889/10479

OAI identifier oai:identifier

oai:nemertes.library.upatras.gr:10889/10479