Cibler la vulnérabilité lysosomale dans le cancer du rein héréditaire comme nouvelle approche thérapeutique

La maladie Von Hippel-Lindau (VHL) est un syndrome héréditaire causé par des mutations sur le gène VHL entraînant le développement de tumeurs dans différents organes tels que l’œil, l’oreille, les glandes surrénales, le cerveau, le pancréas et les reins. Environ 70% des patients atteints de la maladie VHL développeront un cancer du rein. Il n’existe actuellement aucun remède pour cette maladie, Des études menées dans le laboratoire du Dr Turcotte ont démontré la possibilité de cibler les cellules mutées en VHL en affectant la fonction des lysosomes de la cellule par l’inhibition de la kinase PIKfyve. Pour ce projet, nous avons émis l’hypothèse que la vulnérabilité lysosomale des cellules mutées en VHL pourrait être exploitée comme approche thérapeutique pour ceux qui sont touchés par le syndrome VHL. Pour étudier cette hypothèse, nous avons généré 9 mutations ponctuelles spécifiques observées dans différents sous-types de la maladie VHL (type 2A, type 2B et type 2C). Des tests de cytotoxicité ont été effectués en réponse au STF-62247 et à d’autres inhibiteurs de PIKfyve. Nous avons aussi évalué l’expression et la stabilité de pVHL dans les cellules traitées au STF-62247. La physiologie des lysosomes a été étudiée par immunofluorescence pour LAMP-1 à l’aide de la microscopie confocale, tandis que l’expression de protéines reliées à l’autophagie, les lysosomes et de plusieurs autres protéines a été étudiée par l’immunobuvardage de type Western. Nos résultats ont montré que les mutations sur VHL associées au développement du cancer du rein sont sensibles aux inhibiteurs de PIKfyve. Nous avons également observé des différences significatives dans la taille et le nombre des lysosomes selon les mutations VHL et en réponse au STF-62247. Enfin, les résultats d’immunobuvardage montrent une variation de l’expression des protéines autophagiques (LC3 et p62) et lysosomales (cathepsine B et D), au sein des 9 points de mutation. Nous avons montré que les différentes mutations le long de pVHL affectent son expression, sa stabilité des cellules aux inhibiteurs de PIKfyve. Les résultats obtenus dans ce projet contribuent à élargir nos connaissances sur le syndrome VHL au niveau cellulaire et mettent en évidence la possibilité d’une approche thérapeutique via l’inhibition de la kinase lipidique PIKfyve.

Name thesis:degree_name

Maîtrise ès sciences (biochimie)

Level thesis:degree_level

2e cycle

Discipline thesis:degree_discipline

Faculté des sciences

Grantor dc:publisher

Université de Moncton

Year dc:date.issued

2023

Author dc:creator

• Girouard, Chloé

Advisor dc:contributor.advisor

• Turcotte, Sandra

• Reins
• Cancer
• Maladie de von Hippel-Lindau
• Lysosomes

Statement dc:rights

• Author

Language dc:language.iso

iso639-2b, fre

Dc Identifier Other

umir:2836

OAI identifier oai:identifier

oai:umoncton.scholaris.ca:20.500.14658/8272