Università degli Studi di Milano
A NOVEL RIT2-LRRK2 AXIS MODULATES LYSOSOME FUNCTION: INSIGHT FOR PARKINSON'S DISEASE PATHOPHYSIOLOGY
Abstract
dc:descriptionLa disfunzione lisosomiale è un fattore determinante nella patogenesi della malattia di Parkinson (PD). L’attività chinasica di Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) modula autofagia e funzionalità lisosomiale, e la sua inibizione farmacologica è protettiva per neurodegenerazione e patologia di α-sinucleina (αSyn). Tuttavia, rimane da chiarire la via di segnalazione che coinvolge LRRK2, ed il ruolo patogenico delle relative alterazioni. In questo lavoro, abbiamo rivelato una nuova interazione funzionale tra LRRK2 e la piccola GTPasi Rit2. Quest’ultima è coinvolta nella via di segnalazione regolata da MAPK, nell’accrescimento dei neuriti e nel traffico del trasportatore della dopamina. Polimorfismi nel locus genico contenente RIT2 sono stati associati ad un incrementato rischio di sviluppare PD, che si presuppone collegato ad alterata espressione genica di RIT2. Abbiamo osservato che i livelli di mRNA di RIT2 sono ridotti nei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta (SNpc) e in modelli in vitro che in vivo di PD. L’overespressione di Rit2 in cellule di neuroblastoma esprimenti G2019S LRRK2 ha revertito difetti lisosomiali e diminuito l’accumulo di αSyn, mostrando un effetto simile a quello dell’inibizione chinasica di LRRK2. Inoltre, l’overespressione selettiva di Rit2 selettivamente nei neuroni dopaminergici della SNpc in topi iniettati con virus contenente A53T αSyn ha mostrato effetti neuroprotettivi. A livello molecolare, abbiamo identificato un’interazione tra Rit2 e LRRK2, e un’inibizione dell’attività chinasica di LRRK2 da parte di Rit2. Per di più, abbiamo osservato che l’ablazione dell’espressione di Rit2 comporta difetti lisosomiali sia in cellule che in neuroni dopaminergici, indicando che Rit2 è indispensabile per una corretta funzione lisosomiale. Abbiamo inoltre mostrato il coinvolgimento di Rit2 nel rilascio di calcio dai lisosomi, che rappresenta un punto di convergenza nella modulazione dell’autofagia dipendente da LRRK2. Concludendo, proponiamo Rit2 e la sua interazione con LRRK2 come possibili nuovi target per lo sviluppo di approcci terapeutici per PD.
Degree
thesis:*- Grantor dc:publisher
- Università degli Studi di Milano
- Year dc:date
- 2023
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author dc:creator
-
- PIZZI, SARA
- Contributors dc:contributor
-
- co-tutor: M. Volta ; scientific supervisor: G. Cappelletti
- S. Pizzi
- CAPPELLETTI, GRAZIELLA
Subjects
dc:subject × 6Rights
dc:rights- Statement dc:rights
-
- info:eu-repo/semantics/openAccess
- Language dc:language
- eng
Identifiers
dc:identifier.*- OAI identifier oai:identifier
- oai:air.unimi.it:2434/960456