RARE BLEEDING DISORDERS: INSIGHTS INTO CLINICAL PRESENTATION, LABORATORY PHENOTYPE, AND GENETIC CHARACTERIZATION

I disturbi emorragici rari (RBD) rappresentano circa il 3–5% di tutte le condizioni emorragiche ereditarie e comprendono carenze di fibrinogeno, protrombina e fattori FV, FVII, X, XI e XIII, per lo più ad ereditarietà autosomica recessiva. Questi disturbi derivano da varianti patogeniche nei geni dei singoli fattori. Tra i RBD, i disturbi congeniti del fibrinogeno (CFD) rappresentano circa l’8% e si distinguono in quantitativi (afibrinogenemia, ipofibrinogenemia) e qualitativi (disfibrinogenemia, ipodisfibrinogenemia). Questa tesi integra analisi genetiche, valutazioni cliniche standardizzate e fenotipizzazione di laboratorio, contribuendo a un significativo avanzamento nel campo. (I) Nel primo capitolo abbiamo analizzato genotipo e fenotipo di laboratorio di 526 casi di RBD, una delle coorti più grandi fino a oggi studiata. La carenza di FVII è risultata essere la più comune (23%), mentre FII e FV+FVIII le più rare (6%). Tra 257 varianti geniche uniche, l’86% era patogenica e l’11% mai riportata in precedenza; le varianti missenso predominano (57%), soprattutto negli esoni dei domini catalitici (48%). (II) Nel secondo capitolo abbiamo confrontato due sistemi di punteggio emorragico (ISTH-BAT e EN-RBD-BSS) per identificare pazienti con CFD e valutato la correlazione con livelli di fibrinogeno e gradi di severità. Entrambi gli strumenti hanno mostrato buona sensibilità, classificando correttamente la gravità clinica in quasi due terzi dei casi. (III) Nel terzo capitolo 166 casi di CFD sono stati caratterizzati tramite il Prospective Rare Bleeding Disorders Database, fornendo informazioni sui profili clinici, di laboratorio e genetici. I gradi di gravità emorragica corrispondevano alle soglie di attività dei fattori in quasi metà dei casi con difetti quantitativi di fibrinogeno. (IV) Nel quarto capitolo abbiamo esaminato le complicanze ginecologiche e ostetriche nelle donne con CFD. La coorte includeva 59 donne, con 70 gravidanze in 32 individui. L’ipermenorrea era il sintomo più frequente nell’afibrinogenemia (75% dei casi), ma anche emorragia post-partum (36%) e aborto spontaneo (23%) erano presenti in un elevato numero di casi. Non sono state osservate differenze significative nel rischio ostetrico tra donne disfibrinogeniche con o senza varianti geniche hotspot. Questi risultati sottolineano l’importanza di una diagnosi precoce e di eventuale profilassi, anche nei casi asintomatici.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• MOHSENIAN, SAMIN

Contributors dc:contributor

• supervisor: F. Peyvandi ; PhD coordinator: M. S. Clerici
• S. Mohsenian
• PAYVANDI, FLORA
• CLERICI, MARIO SALVATORE

• Blood coagulation factor deficiencie
• rare disease
• genetic
• genotype
• Settore MEDS-09/B - Malattie del sangue

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:Creative commons
• license uri:http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/2434/1210757

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1210757