NATURE-INSPIRED COMPOUNDS AS MULTI-TARGET DIRECTED LIGANDS

I patogeni microbici rappresentano oggi una seria minaccia sia per la salute pubblica che per il settore agroalimentare. Infatti, gli effetti negativi delle infezioni microbiche non si limitano alle malattie e ai sintomi causati dai patogeni negli esseri umani, ma includono anche malattie delle piante che colpiscono le colture più importanti e ostacolano la catena di approvvigionamento alimentare nelle fasi pre- e post-raccolta. I patogeni batterici sono responsabili di circa 14 milioni di morti ogni anno, mentre i funghi fitopatogeni (come, ad esempio, Pyricularia oryzae) mettono costantemente a dura prova il settore agricolo causando ogni anno perdite di raccolto e danni economici significativi. Inoltre, negli ultimi decenni, l'uso eccessivo e improprio di antibiotici ha portato alla crescente diffusione della resistenza antimicrobica, un problema che dovrebbe essere urgentemente affrontato attraverso l'identificazione di trattamenti innovativi. Nella ricerca di nuovi antimicrobici, il design razionale di farmaci e agrofarmaci multi-target rappresenta uno strumento strategico. Si assume infatti che combinazioni sinergiche di scaffold bioattivi capaci di inibire simultaneamente più bersagli forniscano una migliore bio-attività, riducendo al contempo il rischio di resistenza. Le fitoalessine, ossia metaboliti secondari prodotti da organismi viventi in risposta a fattori di stress, potrebbero svolgere un ruolo chiave in questo scenario. Le fitoalessine naturali sono spesso dotate di una vasta gamma di attività biologiche (ad esempio antibatteriche, antifungine, antiossidanti) esercitate attraverso diversi meccanismi d'azione, e possono quindi essere considerate ligandi multi-target intrinseci. Questo le rende particolarmente interessanti per il design di composti ibridi. In questa prospettiva, una piena comprensione delle attività biologiche delle fitoalessine e dei loro meccanismi d'azione permetterebbe il loro proficuo impiego per lo sviluppo di nuovi antimicrobici sostenibili e multi-target. L'obiettivo del presente progetto di dottorato è stata appunto l'identificazione di scaffold bioattivi naturali per progettare nuovi agenti antimicrobici ispirati alla natura. In questo studio sono state considerate quattro classi di fitoalessine: mixocheline, fenolamidi, stilbenoidi e strobilurine. Sono state messe a punto procedure chemo-enzimatiche per preparare i composti più promettenti (e i loro analoghi) di ciascuna classe in quantità sufficienti per la loro valutazione biologica contro funghi fitopatogeni e patogeni batterici, al fine di eseguire studi di relazione struttura-attività. Sono state inoltre studiate le proprietà antiossidanti e antinfiammatorie di alcune fitoalessine (ad esempio gli stilbenoidi) per esplorare il loro ruolo nella protezione cellulare durante le infezioni batteriche. Per ampliare ulteriormente la nostra indagine, è stato incluso in questo lavoro uno studio sull'identificazione dei target molecolari degli stilbenoidi nei patogeni batterici. A tal fine, sono state sviluppate sonde di affinità basate sugli stilbenoidi per applicare l'approccio dell'affinity-based protein profiling (Af-BPP) al fine di studiare le interazioni fitoalessina-proteina. Gli sforzi sintetici sono stati dedicati alla funzionalizzazione di stilbenoidi monomerici e dimerici senza influire sui gruppi idrossilici. La seconda parte del progetto si è concentrata sul design di composti ibridi combinando diversi scaffold bioattivi per migliorare l'attività biologica e superare i meccanismi di resistenza. Il design razionale dei composti ibridi ha comportato la selezione e la combinazione di scaffold sia naturali che sintetici, come lo scheletro stilbenoide e il farmacoforo delle strobilurine (β-metossi-acrilato) da un lato, e il farmacoforo degli inibitori della succinato deidrogenasi (SDHI), una classe di agrofarmaci sintetici, dall'altro. Parallelamente a queste attività, è stato impiegato il target-based virtual screening di librerie di molecole di derivazione naturale e sintetica per l'identificazione di nuovi scaffold bioattivi.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2024

Author dc:creator

• PINNA, CECILIA

Contributors dc:contributor

• tutor: A. Pinto ; tutor esterno: S. Quideau ; collaboratore: D. Passarella
• Quideau
• Stéphane
• C. Pinna
• PINTO, ANDREA
• PASSARELLA, DANIELE

• Multi-target
• antimicrobial
• resistance
• stilbenoid
• myxochelin
• target-identification
• Settore CHIM/06 - Chimica Organica

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

eng

Identifier

http://dx.doi.org/10.13130/pinna-cecilia_phd2024-06-07
10.13130/pinna-cecilia_phd2024-06-07

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1055872