Akkumulation von T-regulatorischen Zellen im humanen Pankreaskarzinom durch selektive Tumorendothel vermittelte Adhärenz- und Transmigrationssteigerung

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der selektiven Akkumulation von T-regulatorischen Zellen (Tregs) im humanen Pankreaskarzinomgewebe durch ihre Adhäsionsmolekül-Expression und dem daraus resultierenden Mikromilieu, welches die Funktion zytotoxischer T-Zellen im Tumorgewebe supprimiert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass es zu einer selektiven Akkumulation von Tregs im Tumorgewebe kommt. Diese erschwerte wahrscheinlich durch Zell-Zellinteraktionen und Ausschüttung von TGF-ß die Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen durch tumorinfiltrierende zytotoxische T-Zellen. Zusätzlich konnte bewiesen werden, dass es zu einer gesteigerten Vaskularisierung im Tumorgewebe kam, welche der besseren Versorgung von hoch-proliferativen Tumorzellen diente. Weitere Untersuchungen bewiesen die Tumormilieu-induzierte Modulation von endothelialen- und Treg- CAM-Expressionsmustern, welche in vitro und in vivo zu selektiv verstärkter Adhäsion und Transmigration von Tregs durch Tumorendothel führte. Die Treg selektive Tumorinfiltration wurde in vitro und in vivo unter anderem durch Bindung von CD62L, ß-7 Integrin und CD166 an ihre tumorendothelial exprimierten Bindungspartner MAdCAM-1, VCAM-1, CD62-E und CD166 vermittelt. Die spezifische Blockade dieser Proteinbindungen mittels Antikörpern inhibierte in vitro und in vivo eine Treg-selektive Migration durch Tumorendothel und inhibierte nur schwach die Transmigration durch Kontrollendothel. Die notwendigen inhibitorischen Treg-Effekte in nicht-pathologischen Geweben würden somit bei einer Treg selektiven Migrationsblockade erhalten bleiben. Dies könnte zur Steigerung der zytotoxischen Funktionalität im Tumor führen, ohne eine Auto-Immunität zu induzieren.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2006

Author dc:creator

• Nummer, Daniel

Contributors dc:contributor

• Schirrmacher, Volker

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http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/6873

OAI identifier oai:identifier

oai:archiv.ub.uni-heidelberg.de:6873