Die pathophysiologische Rolle der Infektion von sinusoidalen Endothelzellen der Leber mit murinem Zytomegalievirus

Zytomegalieviren wie humanes Zytomegalievirus (HCMV) und murines Zytomegalievirus (MCMV) sind DNA-Viren, die nach Primärinfektion lebenslang im infizierten Wirtsorganismus in einem latenten Zustand verbleiben können. In etwa 50-70% der Bevölkerung weltweit sind seropositiv für HCMV. Klinisch verläuft die Infektion mit HCMV für gewöhnlich asymptomatisch, vorausgesetzt der infizierte Wirt weist ein intaktes Immunsystem auf. Zytomegalieviren haben zahlreiche aktive Mechanismen entwickelt, um der drohenden Immunantwort des infizierten Wirtsorganismus zu entgehen. Die Manipulation der MHC-Klasse-I Antigenpräsentation stellt nur ein Beispiel der unzähligen viralen Evasionsmechanismen von Zytomegalieviren dar, um während einer antiviralen Immunantwort unerkannt zu bleiben. Außerdem besitzten Zytomegalieviren einen natürlichen Tropismus für Endothelzellen. Die Leber favorisiert eher Toleranz als Immunität. Unter den hepatischen Zellpopulationen, die für die Induktion von Immuntoleranz in Frage kommen, konnten sinusoidalen Endothelzellen der Leber (LSEC) als sessile antigenpräsentierende Zellen (APC) identifiziert werden. LSEC sind in der Lage, systemische antigenspezifische Immuntoleranz in CD8+-T-Zellen zu induzieren. Im Zuge der Dissertation sollte nun untersucht werden, welche physiologische Rolle eine Infektion von LSEC mit murinem Zytomegalievirus (MCMV) spielt und welche Konsequenzen sie nach sich zieht. Die Analyse der Infektion von LSEC mit MCMV hat gezeigt, dass LSEC permissiv für eine Infektion mit MCMV sind. Die Infektion von LSEC mit MCMV verläuft nicht-produktiv. LSEC sind in der Lage, Virionen effizient aufzunehmen. Dabei hat sich herausgestellt, dass an LSEC gebundenes Virus weiterhin infektiös bleibt und permissive Zielzellen effizient in trans infizieren kann. Diese Beobachtung spricht für eine Funktion infizierter LSEC als zentrale virale Propagationsplattform innerhalb des Wirtsorganismus. Durch die Analyse der immunologisch relevanten Oberflächenmoleküle infizierter LSEC konnte beobachtet werden, dass LSEC durch eine Infektion mit MCMV keiner phänotypischen Veränderung ausgesetzt sind. Außerdem konnte nach Infektion von LSEC mit MCMV keine Beeinträchtigung in der Aufnahme exogener Antigene festgestellt werden. Die Präsentation exogener, als auch endogener viral kodierter Antigene führt zu Immuntoleranz in CD8+-T-Zellen in vitro. Die aktiven Mechanismen viraler Immunevasion scheinen bei LSEC im Gegensatz zu dendritischen Zellen (DC) nicht zu greifen. Die funktionelle Analyse infizierter LSEC in einem Pilotexperiment lieferte zudem einen deutlichen Hinweis darauf, dass LSEC eine wichtige physiologische Rolle in der Induktion von CD8+-T-Zelltoleranz gegenüber viral kodierten Antigenen in vivo spielen. Die Daten legen den Schluss nahe, dass die Infektion tolerogener LSEC mit MCMV einen neuartigen passiven viralen Immunevasions -mechanismus beschreibt. LSEC nehmen dabei eine Brückenfunktion wahr, indem sie den Übergang von früher zu später Phase der Infektion mit MCMV sicherstellen.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2004

Author dc:creator

• Djandji, Dominik

Contributors dc:contributor

• Knolle, Percy A.

Repository record source_url

http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/5125

OAI identifier oai:identifier

oai:archiv.ub.uni-heidelberg.de:5125