Beteiligung der Gene E6 und E7 des Mastomys natalensis Papillomvirus an der Entstehung von Hauttumoren in transgenen Mäusen

Die Rolle genitaler ‚high-risk' HPV-Typen an der Entstehung von Zervixkarzinomen wurde mehrfach untersucht und bestätigt. Für kutane Papillomviren konnte bisher jedoch nicht eindeutig nachgewiesen werden, daß sie bei der Entstehung von malignen Tumoren der Haut beteiligt sind. Jedoch wurden bei Patienten mit Epidermodysplasia verruciformis spezifische kutane HPV-Typen in malignen Tumoren nachgewiesen. Die vorliegende Arbeit untersucht die Beteiligung der E6- und E7-Onkoproteine des kutanen Mastomys natalensis Papillomvirus (MnPV) an der Entstehung von Hauttumoren in transgenen Mäusen. Durch den Einsatz MnPV-E6-transgener Mäuse in eine Mehrstufenkarzinogenese konnte gezeigt werden, daß das kutane E6-Protein in chemisch induzierten benignen Hauttumoren eine Progression in maligne Tumoren auslöst, die histologisch als Plattenepithelzellkarzinome diagnostiziert wurden. Diese progressive Wirkung des MnPV-E6-Proteins auf chemisch induzierte Hauttumoren entspricht der des genitalen ‚high-risk' HPV16-E6-Proteins. In transgenen Mäusen, die ausschließlich mit einem Tumorinitiator oder einem Tumorpromotor behandelt wurden, entstanden keine Hauttumoren. Dies zeigt, daß das MnPV-E6-Protein eine Tumorinitiation oder Tumor-promotion nicht ersetzten kann, sondern beide Ereignisse benötigt um eine maligne Progression bewirken zu können. Die während der Mehrstufenkarzinogenese entstandenen Tumoren wurden auf Mutationen im H-ras-Gen geprüft. Hierbei zeigte sich, daß die Entstehung von Hauttumoren bei MnPV-E6 und HPV16-E6 transgenen Mäusen nicht mit einem Mutationsereignis im H-ras-Gen assoziiert waren. Da transgene Mäuse mit einem konstitutiv exprimierten MnPV-E7-Gen pränatal abstarben, wurden im Rahmen dieser Arbeit transgene Mauslinien erzeugt, in denen das E7-Gen durch Tamoxifen induzierbar exprimiert wird. Das genitale ‚high-risk' HPV16-E7-Protein bewirkt durch seine Interaktion mit Rb eine Proliferationssteigerung in Epithelien. Bei HPV16-E7-transgenen Mäusen konnte in der Mehrstufenkarzinogenese ein Einfluß auf erhöhte Tumorpromotion nachgewiesen werden. In HPV16-E6/E7-transgenen Mäusen findet daher eine kooperierende Verbindung bezüglich Tumorpromotion und Tumorprogression statt. Mit der Erstellung induzierbarer MnPV-E7-transgener Mäuse ist die Möglichkeit zur Erzeugung MnPV-E6/E7-transgener Linien gegeben. Mit Hilfe dieser zweifach-transgenen Linien steht zukünftig ein transgenes System zu Verfügung, daß weitergehende Analysen des Zusammenwirkens eines kutanen E6- und E7-Proteins bei der Tumorentstehung der Haut zuläßt.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2003

Author dc:creator

• Helfrich, Iris

Contributors dc:contributor

• Schwarz, Elisabeth

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http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/3386

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