The Role of the p75 Neurotrophin Receptor in Experimental Inflammation of the Central Nervous System

Das Ausmaß der permanenten klinischen Defizite bei Multiple-Sklerose-Patienten entsteht durch axonale Schädigung und axonalem Verlust. In dieser Studie wird eine entscheidende Rolle des niedrigaffinen Neurotrophinrezeptors p75NTR in Bezug auf axonale Schädigung in der experimentellen autoimmunen Encephalitomyelitis (EAE) gezeigt. Nach EAE Induktion per aktiver Immunisierung mit dem Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Peptid MOG35-55 zeigten p75NTR KO Mäuse einen verschlechterten Krankheitsverlauf, stärkere Demyelinisierung und erhöhte axonale Schädigung. Um festzustellen, ob die erhöhten Defizite von einer aggressiveren Inflammation oder von einem vulnerableren zentralen Nervensystem (ZNS) stammen, wurden das Immunsystem während der peripheren Krankheitsentstehung und der darauffolgenden Krankheitsphase und Zellen des ZNS in vivo, ex vivo und in vitro untersucht. Es wurde kein Unterschied in der Qualität der Inflammation mit Hilfe von immunohistochemischen, durchfluss-zytometrischen, ELISA- und mRNA-Analysen gefunden, wodurch eine entscheidende Rolle der untersuchten Immunzellpopulationen ausgeschlossen werden kann. Notzdestrotrotz legt die konstitutive Expression von p75NTR auf B-Zellen eine Rolle für p75NTR während der Generation der Immunantwort innerhalb der Lymphknoten nahe, da p75NTR KO Mäuse von Anfang an einen erhöhten Krankheitsverlauf zeigten. Um die Effekte der p75NTR-Defizienz während des peripheren Primings zu umgehen, wurde die EAE auch durch adoptiven Transfer eines encephalitogenen MOG35-55-spezifischen T-Zell-Klones in p75NTR KO und Wildtyp (wt) Mäusen iduziert. Sie zeigten ähnliche Inzidenz, Beginn und Kinetik der Krankheit. Ein vergleichbares Ausmaß und eine vergleichbare Qualität der Inflammation wurde mit immunohistochemischen und mRNA-Analysen in beiden Mausstämmen am Höhepunkt der Krankheit gefunden. Nichtsdestotrotz leideten p75NTR KO Mäuse an signifikant erhöhten Krankheits-Scores in der chronischen Phase infolge von erhöhtem axonalen Schaden und Verlust. Dies deutet auf eine protektive Rolle von p75NTR im ZNS hin. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Astrozyten, aber nicht Mikroglia, p75NTR konstitutiv exprimieren. Jedoch wurde keine p75NTR-mediierte Regulation von Cytokinen/Chemokinen und der Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies in vitro gefunden. Aktive Immunisierung von Knochenmark-Chimären, in denen nur Immun- oder ZNS-Zellen einen funktionierenden p75NTR tragen, bestätigen diese Resultate. Während p75NTR KO in wt- und wt in p75NTR KO-Chimären im Vergleich zu wt in wt-Chimären unter einem stärker ausgeprägten Krankheitsverlauf am Höhepunkt der Krankheit leideten, zeigten nur wt in p75NTR KO-Tiere erhöhten axonalen Schaden und Verlust. Zusammengefaßt deuten diese Daten darauf hin, dass p75NTR-Defizienz zu einer aggressiveren peripheren Immunantwort führt (namentlich durch B-Zellen). Desweiteren hat p75NTR auch neuroprotektive Eigenschaften innerhalb des ZNS (namentlich auf Neuronen) unter experimentellen inflammatorischen Bedingungen im ZNS.

Author dc:creator

• Dallenga, Tobias

Contributors dc:contributor

• Stadelmann-Nessler, Christine Prof. Dr.
• Brück, Wolfgang Prof. Dr.
• Fuchs, Eberhard Prof. Dr.
• Simons, Mikael Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
• Biologie
• Multiple Sklerose
• p75
• eae
• experimentelle autoimmune enzephalitomyelitis
• adoptiver transfer
• multiple sclerosis
• experimental autoimmune encephalitomyelitis
• adoptive transfer
• 42.15
• WHC 700: Zellrezeptoren, Zellrezeptoren, Membranrezeptoren, Zelluläre Kommunikation {Cytologie}

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/

Language dc:language

eng

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-453
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2948-6
webdoc-2948
673065243

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AE03-D