Zellspezifische Funktionen des Typ 1 Interferonrezeptors bei der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis

Die multiple Sklerose (MS) wird als eine inflammatorische, demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) angesehen, dessen Ätiologie derzeit unklar ist. Es wird angenommen, dass die Pathogenese einer zellulär vermittelten Autoimmunität unterliegt, was durch die Entdeckung inflammatorischer Infiltrate in den MS Läsionen der weißen Substanz des ZNS unterstützt wird. Eine zentrale Behandlungsmethode der Erkrankung stellt die Verabreichung des Typ 1 Interferons Interferon-beta (IFN-beta) dar, welches die Schubrate um ca. 35 % reduziert und das Fortschreiten der Behinderungen bei schubförmig-remittierender MS verzögert. Die Wirksamkeit lässt allerdings in bis zu 30 % aller Fälle innerhalb eines Jahres nach, was bei vielen Patienten auf die Bildung von Autoantikörpern gegen IFN-beta zurückgeführt wird. Außerdem wird bei einem erheblichen Teil von Patienten die IFN-beta Therapie aufgrund schwerer Nebenwirkungen wie Hautreizungen, Fieber, Leukozytopenie und Depressionen abgebrochen. Diese ungünstigen Effekte unterstreichen die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der Wirkung von IFN-beta auf molekularer und zellulärer Ebene in vivo. Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), ein Tiermodell der MS, ist ein wichtiges Hilfsmittel zur Untersuchung neuroimmunologischer Vorgänge, die der menschlichen Erkrankung ähneln. Die vorliegende Arbeit sollte zu einem besseren Verständnis der Wirkung von Typ1 IFN in der ZNS-Autoimmunität beitragen. Mit konditionalen Typ 1 IFN Rezeptor (IFNAR) knockout (KO) Mäusen sollte außerdem der entscheidende Zelltyp identifiziert werden, über den die Modulation der Entzündung durch die Typ 1 IFN vermittelt wird. Untersuchungen an EAE erkrankten Mäusen zeigten eine endogene, auf das ZNS beschränkte IFN-beta Produktion, die eine schützende Funktion auf die Effektorphase der EAE hatte. Durch das Fehlen des IFNAR konnte diese schützende Funktion aufgehoben werden: Die Tiere entwickelten schwerere klinische EAE Symptome. Gleichzeitig führte das Fehlen des IFNAR zu einem veränderten Entzündungsmuster im ZNS, was sich durch eine erhöhte Infiltration von Makrophagen und einer höheren Demyelinisierung der weißen Substanz äußerte. Ferner kam es in IFNAR KO Mäusen zu einer stärkeren Genexpression von Chemokinen, die chemotaktisch auf Leukozyten wirken. Entgegen älterer Studien konnte widerlegt werden, dass die schützende Funktion der Typ 1 IFN über Zellen neuroektodermalen Ursprungs wie Astrozyten, Oligodendrozyten oder Neurone vermittelt wird. Ebenso hatte der IFNAR auf T und B-Zellen keinen schützenden Effekt. Indes führte das alleinige Fehlen des IFNAR auf myeloischen Zellen zu einer signifikanten Verschlechterung der Erkrankung in der Effektorphase. Die IFNAR deletierten, myeloischen Zellen zeigten eine erhöhte MHCII Expression in vivo und ein verändertes Chemokinprofil, was auf eine Überaktivierung dieses Zelltyps hinweist. Darüberhinaus zeigten Zellkulturexperimente eine regulatorische Funktion von IFN-beta auf die Myelinphagozytose von Makrophagen. Die Ergebnisse verdeutlichen eine neuartige Funktion der Typ1 IFN in der Effektorphase der EAE, in der IFN-beta auf Makrohagen wirkt und zu einer Reduktion der autoimmunen Entzündung führt. Durch die Erkenntnisse dieser Arbeit können möglicherweise neue Wege für zellspezifische, auf IFN-beta basierende Therapien gefunden werden, die schwere Nebenwirkungen vermindern.

Author dc:creator

• Schmidt, Hauke

Contributors dc:contributor

• Prinz, Marco PD Dr.
• Doenecke, Detlef Prof. Dr.
• Groß, Uwe Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
• Biologie
• Multiple Sklerose
• Interferone
• Immunologie
• multiple sclerosis
• interferons
• immunology
• 42.63
• 44.45
• WXM 000: Tierpathologie {Zoologie}
• MED 531: Neuroanatomie, Neurophysiologie, Neuropathologie

Licence

• https://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html

Language dc:language

ger

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-240
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1633-5
webdoc-1633
584436181

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-ACE1-9