Molekulare Studien über zirkulierende Tumorzellen und zellfreie Nukleinsäuren in präklinischen Modellen und Patientenproben

Zirkulierende Tumorzellen (CTCs), zellfreie Nukleinsäuren (cfDNA) oder tumorspezifische DNA-Moleküle (ctDNA) können entscheidende Informationen für die Diagnostik, die Therapieüberwachung und die Prognoseeinschätzung von Krebspatienten liefern. Die tumorspezifischen Biomarker (CTCs und ctDNA) können zudem als „flüssige Biopsie“ eine Alternative zur herkömmlichen Charakterisierung von Tumorzellen aus Gewebeproben sein und ermöglichen demzufolge auch molekularbiologische Untersuchungen von „nicht-biopsierbaren“ Patienten, wodurch individuelle Therapiestrategien gewählt werden können. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Verfahren für den CTC-Nachweis im Blut von präklinischen Xenograftmodellen miteinander verglichen. Es kann gezeigt werden, dass mobile und metastasierte Tumorzellen Prozesse durchlaufen, die den Verlust von epithelialen Markern wie z.B. EpCAM oder MUC-1 beinhalten, weshalb ein CTC-Nachweis über epitheliale Oberflächenmoleküle im Vergleich zu antigenunabhängigen Methoden in vivo erfolglos bleibt. Darüber hinaus kann in Übereinstimmung zur klinischen Situation die Induzierung von mesenchymalen Markern wie EGFR oder Twist auf CTCs gezeigt werden. Da im klinischen Alltag zahlreiche Verfahren zum Nachweis der CTCs auf dem Prinzip der „epithelialen Selektion“ basieren, müssen demzufolge neue Strategien entwickelt werden, die zusätzlich auch mesenchymale CTC-Populationen im Blut der Patienten detektieren können. Die Wirkung von Arzneistoffen kann über qualitative CTC-Messungen im Tiermodell nicht verfolgt werden. Allerdings kann der Erfolg einer Therapie über die molekulare Analyse der tumorspezifischen DNA-Moleküle im Plasma der Xenografts gemessen werden. Über die Bestimmung der humanen, zellfreien Nukleinsäuren lassen sich DNA- Moleküle im Plasma der Tiere nachweisen, die die Progression des Tumors molekular abbilden, wobei kein Unterschied zwischen subkutanen und orthotopen Modellen zu erkennen ist. Signifikant erhöhte Konzentrationen an zellfreien Nukleinsäuren können zudem auch im Plasma von Krebspatienten im Vergleich zu Proben von gesunden Individuen nachgewiesen werden. Plasmaproben der Kolonkrebskohorte zeigen überdies eine Korrelation zwischen der cfDNA-Menge und dem Metastasestatus, was die Bedeutung der cfDNA-Quantifizierung in Humanproben demonstriert.

Author dc:creator

• Gorges, Tobias

• Circulating tumor cells
• cell-free nucleic acids
• xenograft
• breast cancer

Licence dc:rights.uri

• http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen

Language dc:language

ger

Identifier URI

http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16101

OAI record oai:identifier

https://refubium.fu-berlin.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arefubium.fu-berlin.de%3Afub188%2F11903