Die Modulation der Glutamatfreisetzung - ein Ansatz der neuroprotektiven Pharmakotherapie

Glutamat ist der bedeutendste erregende Transmitter des zentralen Nervensystems. Ein wichtiger pathophysiologischer Mechanismus bei Schädigungen von Nervenzellen ist hingegen die Exzitotoxizität, d.h. die toxische Wirkung von Glutamat durch exzessive Stimulierung seiner Rezeptoren. Diesbezüglich ist die Modulation der Freisetzung des exzitotoxischen Transmitters Glutamat ein wichtiger Ansatzpunkt in der neuroprotektiven Pharmakotherapie und Gegenstand der vorliegenden Arbeit. <br>1. Ziel dieser Arbeit war es, Verfahren zu etablieren, mit welchen sich Substanzen auf die Freisetzung des Neurotransmitters und Neurotoxins Glutamat in verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Freisetzungsmodellen testen und vergleichen lassen. <br>2. Die neuroprotektive Substanz Riluzol konnte die elektrische-evozierte [³H]-Glutamatfreisetzung in Abhängigkeit von Konzentration und Parametern bis zu 56.6 reduzieren. Diese Hemmung zeigte entgegen bisheriger Annahmen keine Selektivität für die glutamaterge Transmission, die Freisetzung von [³H]-Acetylcholin und [³H]-Glutamat wurde gleichermaßen beeinflusst. Die maximale Wirkstärke von Riluzol (100 µM) auf die [³H]-Acetylcholinfreisetzung war am Hippocampus von Ratten und am menschlichen Neocortex signifikant unterschiedlich. <br>3. An dem Modell der simulierten Ischämie konnte erstmalig eine Modulation der glutamatergen Transmission durch das Antikonvulsivum Gabapentin gezeigt werden. Gabapentin reduzierte die ischämisch-evozierte Freisetzung von [³H]-Glutamat um 35.7 <br>4. In ersten Versuchen konnte gezeigt werden, daß die Gabe von GBP-Lactam die Zahl überlebender Neurone nach retinaler Ischämie verdoppelt. Um zu ermitteln, welche Wirkmechanismen zu diesem Effekt führten, wurde das GBP-Lactam an verschiedenen Modellen der [³H]-Glutamat-freisetzung untersucht. Die ischämisch-evozierte Freisetzung reduzierte es hingegen konzentrationsabhängig mit einer maximalen Hemmung von 42.5

Author dc:creator

• Jehle, Thomas

Contributors dc:contributor

• Feuerstein, Thomas J.

• Riluzole, Gabapentin, Gabapentin-Lactam, Neuroprotektion, Transmitter

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