Maleinimid-funktionalisierte wasserlösliche Derivate klinisch etablierter Zytostatika – albuminbindende Prodrugs für eine verbesserte Chemotherapie

In der vorliegenden Arbeit wurden neun maßgeschneiderte heterobifunktionelle Crosslinker, welche sowohl eine Maleinimidgruppe als auch geeignete funktionelle Gruppen zur Anbindung von Zytostatika tragen (-COOH, -CHO, -CONHNH2, -OH), ausgehend von Tri-, Tetra- und Hexaethylenglykol synthetisiert. Diese Verbindungen ließen sich mit Derivaten von Camptothecin (CPT), Bendamustin und einem maßgeschneiderten Platin-Liganden zu albuminbindenden CPT-, Bendamustin- und Carboplatin-Derivaten umsetzen. <br>Albuminbindende Prodrugs des Zytostatikums CPT zeigen eine gegenüber CPT bis zu 27fach gesteigerte Wasserlöslichkeit und binden schnell und selektiv an Humanserumalbumin (HSA), wie durch HPLC-Experimente belegt werden konnte. In einer abschließend durchgeführten Tierversuchstudie an einem HT-29-Kolorektal-Xenograft wiesen die im Rahmen der Arbeit entwickelten CPT-Prodrugs eine höhere Wirksamkeit als CPT auf. <br>Durch Veresterung von Bendamustin mit zwei Maleinimidoalkoholen (Tri- und Hexaethylenglykol-Derivate) ließen sich albuminbindende Bendamustin-Prodrugs synthetisieren, die bereits nach 30 s Inkubation albumingebunden vorliegen (HPLC-Untersuchungen). Das längerkettige Derivat, Bendamustin sowie ein Bendamustin-Poly(ethylenglykol)-Konjugat wurden in zwei Tierversuchsstudien hinsichtlich ihrer antitumoralen Aktivität untersucht. Während das albuminbindende Prodrug eine moderate Wirksamkeit verbunden mit einer unerwartet hohen lokalen Unverträglichkeit zeigte, erwiesen sich sowohl Bendamustin als auch das Poly(ethylenglykol)-Konjugat als hochwirksam. <br>Albuminbindende Carboplatin-Analoga mit 1,2-Diaminocyclohexan-Liganden ließen sich ausgehend von 1,3-Dibrompropanol in einer sechsstufigen Synthese darstellen. Das Tetraethylenglykol-Derivat wies eine exzellente Wasserlöslichkeit auf und zeigte in einem Zellkulturversuch an einer humanen Lungenkarzinom-Zellinie eine höhere Wirksamkeit als der klinische Standard Carboplatin.

Author dc:creator

• Warnecke, André

Contributors dc:contributor

• Mülhaupt, Rolf

• Maleinimide

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