Nickel-Koordinationsstellen in einem T-Zellrezeptor/Peptid/MHC-Komplex

Nickelallergie, die häufigste Kontaktallergie des Menschen, wird durch Ni-spezifische, HLA-restringierte abT-Zellen verursacht. Die vorliegende Arbeit untersucht im ersten Teil die molekularen Kontakte zwischen T-.Zell Antigenrezeptor (TCR), HLA-Molekül und Ni-Ionen am Beispiel des in einer Maus Hybridomazelle exprimierten TCR T913. Dieser ungewöhnliche TCR reagiert auf Ni in Gegenwart fast aller HLA-DR Allele, ist unabhängig von der Sequenz der HLA-gebundenen Peptide und seine Spezifität wird nahezu vollständig durch seine a-Kette determiniert. Durch gezielte Mutationen konnten in der HLA-DR b-Kette ein konserviertes Histidin (His81) sowie in der TCR a-Kette zwei Tyrosine (Tyr30 in CDR1 und Tyr94 in CDR3) als essentiell für die Ni-Reaktivität identifiziert werden. Im Fall von His81 wurde lediglich ein Austausch zu Tyr toleriert, während für beide Tyrosine sowohl Ala wie Phe Mutationen einen kompletten Reaktivitätsverlust verursachten. Interessanterweise konnte Tyr30 dagegen funktionell durch His ersetzt werden, ein Hinweis auf direkten Ni-Kontakt mit der CDR1 Region. Der T913 TCR wird somit durch Ni über Tyr30 und Tyr94 seiner a-Kette ähnlich wie durch ein Superantigen peptidunabhängig direkt mit der HLA-DR b-Kette verknüpft. Anders als bei Superantigenen wird jedoch auch die für jeden TCR einzigartige CDR3 Region für den Kontakt verwendet. <br>Im zweiten Teil der Arbeit wurde die T913 a-Kette als Transgen in Mäusen exprimiert. Da kein serologischer Nachweis für das Protein zur Verfügung stand, wurde damit begonnen die transgenen Tiere in eine TCR a-knockout Linie einzukreuzen. Erste Stimulations-Versuche mit T-Zellen aus Transgen-positiven, aber a-KO heterozygoten Tieren lieferten Nickel-reaktive T-Zellen. Da dies in Wildtypmäusen niemals gelungen ist, gehen wir davon aus, dass die transgene Mauslinie sich für ein in vivo Modell für Nickelallergie eignen sollte.

Author dc:creator

• Gamerdinger, Katharina

Contributors dc:contributor

• Weltzien, Hans-Ulrich

• T cell receptor
• MHC class II
• Nickel-contactallergy
• Animal model

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