Synthese und in vitro Wirksamkeit von linear-dendritischen und linearen Polymer-Wirkstoff-Konjugaten von Doxorubicin und Paclitaxel auf der Basis von Poly(ethylenglykol)

Im Rahmen dieser Arbeit wurden tumorhemmende Prodrugs auf der Basis von PEGs mit Derivaten von Doxorubicin und Paclitaxel synthetisiert und auf ihre in vitro Wirksamkeit hin untersucht. <br>In ersten Teil der Arbeit wurden 4 Generationen linear-dendritischer mPEG-dendr-PLL Diblockcopolymere, bestehend aus einer monofunktionellen PEG-Kette (mPEG-NH2, 5000 g/mol und 10000 g/mol) und einem dendritischen Aminosäure-Block (L-Lysin) synthetisiert. Die Charakterisierung der Polymere zeigte, daß mit zunehmender Generation eine Anzahl von Fehlstellen im dendritischen Block auftritt. Die Kopplung eines NHS-aktivierten Doxorubicin-Derivats mit säurelabiler Carboxylhydrazonbindung an die NH2-Gruppen der mPEG-dendr-PLL Polymere führte zu säurelabilen Konjugaten mit unterschiedlicher Beladung. Die mPEG(5000)-dendr-PLL-Doxorubicin-Konjugate G0 bis G3 zeigten in vitro Wirksamkeit in 2 Tumorzellinien. Eine generationsabhängige antiproliferative Aktivität wurde zwischen den Konjugaten von G0 und G1 beobachtet: hier nahm die Aktivität um das Doppelte zu. Die IC50-Werte der übrigen Konjugate entsprachen denen für G1 ermittelten. <br>Im zweiten Teil der Arbeit wurden wasserlösliche PEG-Paclitaxel-Konjugate durch Kopplung von Maleinimid-Carboxylhydrazon-Derivaten von Paclitaxel an lineare, bifunktionelle PEGs (HS-PEG-SH, 20000 g/mol) entwickelt. Hierfür wurde Paclitaxel an der C-2`-OH-Gruppe mit 4-Acetylbenzoesäure derivatisiert und anschließend mit thiolbindenden heterobifunktionellen Hydrazidspacerverbindungen zu Maleinimid-Paclitaxel-Derivaten umgesetzt. In Stabilitätsuntersuchungen konnte gezeigt werden, daß die Carboxylhydrazonbindung in den Maleinimid-Paclitaxel-Derivaten und Konjugaten säurelabile Eigenschaften aufwies, unter physiologischen Bedingungen jedoch stabil war. Sowohl die Paclitaxel-Derivate als auch die PEG-Konjugate zeigten in vitro-antitumorale Wirksamkeit in 3 Tumorzellinien im unteren mikromolaren Bereich, die im Vergleich zum freiem Wirkstoff Paclitaxel vermindert war

Author dc:creator

• Rodrigues, Paula Cristina Alves

Contributors dc:contributor

• Mülhaupt, Rolf

• linear-dendritische Blockcopolymere
• Antitumor-Wirkstoffe, in vitro Wirksamkeit

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/244

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:244