{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:244"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:244","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Synthese und in vitro Wirksamkeit von linear-dendritischen und linearen Polymer-Wirkstoff-Konjugaten von Doxorubicin und Paclitaxel auf der Basis von Poly(ethylenglykol)","abstract":"Im Rahmen dieser Arbeit wurden tumorhemmende Prodrugs auf der Basis von PEGs mit Derivaten von Doxorubicin und Paclitaxel synthetisiert und auf ihre in vitro Wirksamkeit hin untersucht. <br>In ersten Teil der Arbeit wurden 4 Generationen linear-dendritischer mPEG-dendr-PLL Diblockcopolymere, bestehend aus einer monofunktionellen PEG-Kette (mPEG-NH2, 5000 g/mol und 10000 g/mol) und einem dendritischen Aminosäure-Block (L-Lysin) synthetisiert. Die Charakterisierung der Polymere zeigte, daß mit zunehmender Generation eine Anzahl von Fehlstellen im dendritischen Block auftritt. Die Kopplung eines NHS-aktivierten Doxorubicin-Derivats mit säurelabiler Carboxylhydrazonbindung an die NH2-Gruppen der mPEG-dendr-PLL Polymere führte zu säurelabilen Konjugaten mit unterschiedlicher Beladung. Die mPEG(5000)-dendr-PLL-Doxorubicin-Konjugate G0 bis G3 zeigten in vitro Wirksamkeit in 2 Tumorzellinien. Eine generationsabhängige antiproliferative Aktivität wurde zwischen den Konjugaten von G0 und G1 beobachtet: hier nahm die Aktivität um das Doppelte zu. Die IC50-Werte der übrigen Konjugate entsprachen denen für G1 ermittelten. <br>Im zweiten Teil der Arbeit wurden wasserlösliche PEG-Paclitaxel-Konjugate durch Kopplung von Maleinimid-Carboxylhydrazon-Derivaten von Paclitaxel an lineare, bifunktionelle PEGs (HS-PEG-SH, 20000 g/mol) entwickelt. Hierfür wurde Paclitaxel an der C-2`-OH-Gruppe mit 4-Acetylbenzoesäure derivatisiert und anschließend mit thiolbindenden heterobifunktionellen Hydrazidspacerverbindungen zu Maleinimid-Paclitaxel-Derivaten umgesetzt. In Stabilitätsuntersuchungen konnte gezeigt werden, daß die Carboxylhydrazonbindung in den Maleinimid-Paclitaxel-Derivaten und Konjugaten säurelabile Eigenschaften aufwies, unter physiologischen Bedingungen jedoch stabil war. Sowohl die Paclitaxel-Derivate als auch die PEG-Konjugate zeigten in vitro-antitumorale Wirksamkeit in 3 Tumorzellinien im unteren mikromolaren Bereich, die im Vergleich zum freiem Wirkstoff Paclitaxel vermindert war","abstract_html":"Im Rahmen dieser Arbeit wurden tumorhemmende Prodrugs auf der Basis von PEGs mit Derivaten von Doxorubicin und Paclitaxel synthetisiert und auf ihre in vitro Wirksamkeit hin untersucht. &lt;br&gt;In ersten Teil der Arbeit wurden 4 Generationen linear-dendritischer mPEG-dendr-PLL Diblockcopolymere, bestehend aus einer monofunktionellen PEG-Kette (mPEG-NH2, 5000 g/mol und 10000 g/mol) und einem dendritischen Aminosäure-Block (L-Lysin) synthetisiert. Die Charakterisierung der Polymere zeigte, daß mit zunehmender Generation eine Anzahl von Fehlstellen im dendritischen Block auftritt. 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