Einfluss von endogenem NO auf die Expression von HO-1 mRNA in der Rattenleber

Das HO/CO-System spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der physiologischen Leberfunktionen sowie der Leberzellintegrität. NO besitzt ebenfalls hepato-protektive Eigenschaften. Zahlreiche Studien beschreiben eine Induktion der HO-1 Genexpression unter dem Einfluss von exogenem NO. Der Einfluss von endogen synthetisiertem NO auf die HO-1 Genexpression ist bis jetzt jedoch weitgehend unbekannt. Ziel der vorliegenden Studie war es deshalb, eine potentielle Interaktion zwischen endogener NO-Synthese und der Regulation der HO-1 in der normalen Rattenleber zu untersuchen. Wir verwendeten hierfür ein in vivo Versuchsmodell an narkotisierten Ratten. Nach der Präparation der Tiere wurden in den jeweiligen Versuchsgruppen Inhibitoren der verschiedenen Enzymisoformen der NOS appliziert. Außerdem erfolgte in weiteren Versuchsgruppen die Applikation des cNOS-Inhibitors L-NAME in Kombination mit dem Vasodilatator Dihydralazin sowie mit dem natürlichen Substrat der NOS, L-Arginin. Anschließend wurde die Expression von HO-1 mRNA in der entnommenen Leber mittels Northern-Blot Analyse evaluiert und mit der von Kontrolltieren verglichen. Außerdem wurde durch Ultraschall-Blutflussmessung der Einfluss einer endogenen NO-Blockade auf die Leberperfusion untersucht. Inhibition der NO-Synthese durch L-NAME, einem präferentiellen Inhibitor der konstitutiven Isoform der NO-Synthetase, führte zu einer dosisabhängigen Induktion der HO-1 mRNA in der Leber der Versuchstiere. SMT, ein Inhibitor der induzierbaren Isoform der NOS, zeigte keine Wirkung auf die HO-1 mRNA Expression. Der Effekt von L-NAME auf die HO-1 Genexpression beruhte auf hämo-dynamischen Veränderungen in der Leber. Die Inhibition der NO-Synthese resultierte in einer Verminderung des hepatischen Blutflusses und damit in einer Störung der Leberzellintegrität. Im Gegensatz hierzu führte die kombinierte Applikation von L-NAME mit dem NO-unabhängigen Vasodilatator Dihydralazin, trotz NO-Blockade nicht zum Abfall des hepatischen Blutflusses. Es manifestierte sich keine Leberzellschädigung und die Induktion der HO-1 Genexpression blieb aus. Endogenes, durch die konstitutive NO-Synthetase produziertes NO, unterdrückt unter physiologischen Bedingungen die HO-1 Genexpression in der Rattenleber. Ein Defizit an vasodilatatorisch wirkendem NO führt zu einem Abfall der Leberperfusion und hierdurch zu einer ischämisch bedingten Leberzellschädigung. Diese Störung der Leberzellintegrität verursacht die Induktion des Stressenzyms HO-1. Die Leberzellschädigung, sowie die konsekutive HO-1 Induktion kann verhindert werden, wenn die hepatische Perfusion trotz des bestehenden NO-Defizits aufrechterhalten wird.

Author dc:creator

• Welle, Armin

Contributors dc:contributor

• Pannen, Benedikt

• HO-1
• CO
• NO
• Heme-oxygenase-1
• Nitric-oxide
• carbon monoxide
• Liver

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