Untersuchung der ACTH-Sensitivität bei Normalpersonen: Einfluß eines Polymorphismus im ACTH-Rezeptor-Gen

Der ACTH-Rezeptor ist ein funktionell und strukturell wichtiger Rezeptor innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Seine Expression ist entscheidend für die ACTH-Sensitivität der Nebennierenrinde und damit für die Glukokortikoidsekretion bei akutem und chronischem Stress. Außerdem beeinflusst er die adrenale Androgensynthese. Vorbefunde unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass in der Transkriptionsinitiationssequenz des ACTH-Rezeptor-Gens an Position -2 bp ein Wechsel zu PyCCCCAPyTCTG (Konsensussequenz PyCCTCAPYTCTG) vorliegt. Bei Transfektionsexperimenten mittels Luciferase-Assays sah man, dass dieser Polymorphismus eine verminderte basale und Forskolin-induzierte Promotoraktivität zur Folge hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die statistische Verteilung des Polymorphismus bei 1266 gesunden Männern zwischen 20 und 35 Jahren untersucht. Sie betrug 80,2% für den Genotyp CTC/CTC, 19,0% für CTC/CCC und 0,8% für CCC/CCC. Um die funktionelle Bedeutung des Polymorphismus weiter zu charakterisieren, wurden ACTH- und CRH-Stimulationstests mit 8 CTC/CTC-, 7 CTC/CCC-, und 6 CCC/CCC-Genträgern durchgeführt. In einem sechsstündigen ACTH-Stimulationstest mit kontinuierlicher, stündlich gesteigerter ACTH-Infusion (120-3840 ng/m2 Körperoberfläche/h) hatten CCC-Genträger eine signifikant niedrigere Cortisolantwort. In Einklang hiermit zeigte sich im CRH-Test bei CCC/CCC-Genträgern ein höherer ACTH/Cortisol-Quotient im Sinne einer verminderten adrenalen Sensitivität auch auf endogenes ACTH. Die basalen Serumcortisolwerte sowie die Glukokortikoidmetabolite im Urin waren jedoch nicht verändert. Die Daten dieser Arbeit legen daher nahe, dass unter Ruhebedingungen der Einfluss des Polymorphismus auf die Expression des ACTH-Rezeptors kompensiert werden kann, in chronischen Stresssituationen aber zum Tragen kommt und klinische Relevanz insbesondere bei schweren chronischen Stresssituationen wie Sepsis, aber auch bei Krankheitsbildern, die mit chronischem milden Hypo- oder Hypercortisolismus einhergehen, haben könnte. Analog der erniedrigten Cortisolantwort im ACTH-Stimulationstest zeigte sich bei CCC/CCC-Genträgern eine verminderte DHEA-Synthese. Dies könnte ein Grund für die bekannte, allerdings bisher ungeklärte, breite Variabilität adrenaler Androgene sein. Die Auswirkungen des Polymorphismus auf die DHEA-Synthese im ACTH-Stimulationstest unterstreicht außerdem die Rolle von ACTH als Regulator der adrenalen Androgensynthese und leistet damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Regulationsmechanismen der adrenalen Androgensynthese.

Author dc:creator

• Reisch, Nicole

Contributors dc:contributor

• Reincke, Martin

• Cortisol
• endocrinology, adrenal gland, adrenal cortex, ACTH, ACTH receptor, polymorphism, stress, cortisol

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/2419

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:2419