{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2419"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2419","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Untersuchung der ACTH-Sensitivität bei Normalpersonen: Einfluß eines Polymorphismus im ACTH-Rezeptor-Gen","abstract":"Der ACTH-Rezeptor ist ein funktionell und strukturell wichtiger Rezeptor innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Seine Expression ist entscheidend für die ACTH-Sensitivität der Nebennierenrinde und damit für die Glukokortikoidsekretion bei akutem und chronischem Stress. Außerdem beeinflusst er die adrenale Androgensynthese. Vorbefunde unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass in der Transkriptionsinitiationssequenz des ACTH-Rezeptor-Gens an Position -2 bp ein Wechsel zu PyCCCCAPyTCTG (Konsensussequenz PyCCTCAPYTCTG) vorliegt. Bei Transfektionsexperimenten mittels Luciferase-Assays sah man, dass dieser Polymorphismus eine verminderte basale und Forskolin-induzierte Promotoraktivität zur Folge hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die statistische Verteilung des Polymorphismus bei 1266 gesunden Männern zwischen 20 und 35 Jahren untersucht. Sie betrug 80,2% für den Genotyp CTC/CTC, 19,0% für CTC/CCC und 0,8% für CCC/CCC. Um die funktionelle Bedeutung des Polymorphismus weiter zu charakterisieren, wurden ACTH- und CRH-Stimulationstests mit 8 CTC/CTC-, 7 CTC/CCC-, und 6 CCC/CCC-Genträgern durchgeführt. In einem sechsstündigen ACTH-Stimulationstest mit kontinuierlicher, stündlich gesteigerter ACTH-Infusion (120-3840 ng/m2 Körperoberfläche/h) hatten CCC-Genträger eine signifikant niedrigere Cortisolantwort. In Einklang hiermit zeigte sich im CRH-Test bei CCC/CCC-Genträgern ein höherer ACTH/Cortisol-Quotient im Sinne einer verminderten adrenalen Sensitivität auch auf endogenes ACTH. Die basalen Serumcortisolwerte sowie die Glukokortikoidmetabolite im Urin waren jedoch nicht verändert. Die Daten dieser Arbeit legen daher nahe, dass unter Ruhebedingungen der Einfluss des Polymorphismus auf die Expression des ACTH-Rezeptors kompensiert werden kann, in chronischen Stresssituationen aber zum Tragen kommt und klinische Relevanz insbesondere bei schweren chronischen Stresssituationen wie Sepsis, aber auch bei Krankheitsbildern, die mit chronischem milden Hypo- oder Hypercortisolismus einhergehen, haben könnte. Analog der erniedrigten Cortisolantwort im ACTH-Stimulationstest zeigte sich bei CCC/CCC-Genträgern eine verminderte DHEA-Synthese. Dies könnte ein Grund für die bekannte, allerdings bisher ungeklärte, breite Variabilität adrenaler Androgene sein. Die Auswirkungen des Polymorphismus auf die DHEA-Synthese im ACTH-Stimulationstest unterstreicht außerdem die Rolle von ACTH als Regulator der adrenalen Androgensynthese und leistet damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Regulationsmechanismen der adrenalen Androgensynthese.","abstract_html":"Der ACTH-Rezeptor ist ein funktionell und strukturell wichtiger Rezeptor innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Seine Expression ist entscheidend für die ACTH-Sensitivität der Nebennierenrinde und damit für die Glukokortikoidsekretion bei akutem und chronischem Stress. Außerdem beeinflusst er die adrenale Androgensynthese. Vorbefunde unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass in der Transkriptionsinitiationssequenz des ACTH-Rezeptor-Gens an Position -2 bp ein Wechsel zu PyCCCCAPyTCTG (Konsensussequenz PyCCTCAPYTCTG) vorliegt. Bei Transfektionsexperimenten mittels Luciferase-Assays sah man, dass dieser Polymorphismus eine verminderte basale und Forskolin-induzierte Promotoraktivität zur Folge hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die statistische Verteilung des Polymorphismus bei 1266 gesunden Männern zwischen 20 und 35 Jahren untersucht. Sie betrug 80,2% für den Genotyp CTC/CTC, 19,0% für CTC/CCC und 0,8% für CCC/CCC. Um die funktionelle Bedeutung des Polymorphismus weiter zu charakterisieren, wurden ACTH- und CRH-Stimulationstests mit 8 CTC/CTC-, 7 CTC/CCC-, und 6 CCC/CCC-Genträgern durchgeführt. In einem sechsstündigen ACTH-Stimulationstest mit kontinuierlicher, stündlich gesteigerter ACTH-Infusion (120-3840 ng/m2 Körperoberfläche/h) hatten CCC-Genträger eine signifikant niedrigere Cortisolantwort. In Einklang hiermit zeigte sich im CRH-Test bei CCC/CCC-Genträgern ein höherer ACTH/Cortisol-Quotient im Sinne einer verminderten adrenalen Sensitivität auch auf endogenes ACTH. Die basalen Serumcortisolwerte sowie die Glukokortikoidmetabolite im Urin waren jedoch nicht verändert. Die Daten dieser Arbeit legen daher nahe, dass unter Ruhebedingungen der Einfluss des Polymorphismus auf die Expression des ACTH-Rezeptors kompensiert werden kann, in chronischen Stresssituationen aber zum Tragen kommt und klinische Relevanz insbesondere bei schweren chronischen Stresssituationen wie Sepsis, aber auch bei Krankheitsbildern, die mit chronischem milden Hypo- oder Hypercortisolismus einhergehen, haben könnte. Analog der erniedrigten Cortisolantwort im ACTH-Stimulationstest zeigte sich bei CCC/CCC-Genträgern eine verminderte DHEA-Synthese. Dies könnte ein Grund für die bekannte, allerdings bisher ungeklärte, breite Variabilität adrenaler Androgene sein. Die Auswirkungen des Polymorphismus auf die DHEA-Synthese im ACTH-Stimulationstest unterstreicht außerdem die Rolle von ACTH als Regulator der adrenalen Androgensynthese und leistet damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Regulationsmechanismen der adrenalen Androgensynthese.","abstract_has_math":false,"creators":["Reisch, Nicole"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":["Reincke, Martin"],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":null,"date_issued":"","date_published":null,"updated_at":"2026-07-24T02:22:46Z","subjects":["Cortisol","endocrinology, adrenal gland, adrenal cortex, ACTH, ACTH receptor, polymorphism, stress, cortisol"],"languages":[],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[]},"links":{"outbound_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/data/2419","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"source_url"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:contributor","label":"Contributor","values":["Reincke, Martin"]},{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Reisch, Nicole"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["DoctoralThesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Cortisol","endocrinology, adrenal gland, adrenal cortex, ACTH, ACTH receptor, polymorphism, stress, cortisol"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description.abstract","label":"Abstract","values":["Der ACTH-Rezeptor ist ein funktionell und strukturell wichtiger Rezeptor innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Seine Expression ist entscheidend für die ACTH-Sensitivität der Nebennierenrinde und damit für die Glukokortikoidsekretion bei akutem und chronischem Stress. Außerdem beeinflusst er die adrenale Androgensynthese. Vorbefunde unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass in der Transkriptionsinitiationssequenz des ACTH-Rezeptor-Gens an Position -2 bp ein Wechsel zu PyCCCCAPyTCTG (Konsensussequenz PyCCTCAPYTCTG) vorliegt. Bei Transfektionsexperimenten mittels Luciferase-Assays sah man, dass dieser Polymorphismus eine verminderte basale und Forskolin-induzierte Promotoraktivität zur Folge hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die statistische Verteilung des Polymorphismus bei 1266 gesunden Männern zwischen 20 und 35 Jahren untersucht. Sie betrug 80,2% für den Genotyp CTC/CTC, 19,0% für CTC/CCC und 0,8% für CCC/CCC. Um die funktionelle Bedeutung des Polymorphismus weiter zu charakterisieren, wurden ACTH- und CRH-Stimulationstests mit 8 CTC/CTC-, 7 CTC/CCC-, und 6 CCC/CCC-Genträgern durchgeführt. In einem sechsstündigen ACTH-Stimulationstest mit kontinuierlicher, stündlich gesteigerter ACTH-Infusion (120-3840 ng/m2 Körperoberfläche/h) hatten CCC-Genträger eine signifikant niedrigere Cortisolantwort. In Einklang hiermit zeigte sich im CRH-Test bei CCC/CCC-Genträgern ein höherer ACTH/Cortisol-Quotient im Sinne einer verminderten adrenalen Sensitivität auch auf endogenes ACTH. Die basalen Serumcortisolwerte sowie die Glukokortikoidmetabolite im Urin waren jedoch nicht verändert. Die Daten dieser Arbeit legen daher nahe, dass unter Ruhebedingungen der Einfluss des Polymorphismus auf die Expression des ACTH-Rezeptors kompensiert werden kann, in chronischen Stresssituationen aber zum Tragen kommt und klinische Relevanz insbesondere bei schweren chronischen Stresssituationen wie Sepsis, aber auch bei Krankheitsbildern, die mit chronischem milden Hypo- oder Hypercortisolismus einhergehen, haben könnte. Analog der erniedrigten Cortisolantwort im ACTH-Stimulationstest zeigte sich bei CCC/CCC-Genträgern eine verminderte DHEA-Synthese. Dies könnte ein Grund für die bekannte, allerdings bisher ungeklärte, breite Variabilität adrenaler Androgene sein. Die Auswirkungen des Polymorphismus auf die DHEA-Synthese im ACTH-Stimulationstest unterstreicht außerdem die Rolle von ACTH als Regulator der adrenalen Androgensynthese und leistet damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Regulationsmechanismen der adrenalen Androgensynthese.","The ACTH receptor has a pivotal role in the regulation of adrenal cortisol secretion. Its expression is essential for the ACTH sensitivity of the adrenal cortex and thus for glucocorticoid secretion in acute and chronic stress. We could show a polymorphism within the transcription initiation site of the ACTH receptor promoter altering the consensus sequence from CTC to CCC. In vitro studies using Luciferase assays demonstrated a lower basal and forskolin stimulated promoter activity in the CCC construct compared with CTC. We investigated the prevalence of this polymorphism in 1266 unrelated healthy men, which was 80.2% for CTC/CTC, 19.0% for CTC/CCC, and 0.8% for CCC/CCC. In a 6-hour ACTH stimulation test with increasing ACTH doses in normal subjects, we demonstrated a blunted cortisol response in CCC/CCC subjects compared with CTC/CTC individuals. Accordingly, after CRH stimulation, subjects with CCC/CCC showed a higher ACTH-cortisol ratio suggesting a decreased adrenal responsiveness to endogenous ACTH. This polymorphism therefore might influence cortisol homeostasis under stress conditions. Comparable to the impact on cortisol secretion, the polymorphism within the transcription initiation site of the ACTH receptor promoter lowered ACTH dependent DHEA synthesis. Thus, we might also have identified one of the genetic factors responsible for highly intersubject differences in DHEA concentrations."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Untersuchung der ACTH-Sensitivität bei Normalpersonen: Einfluß eines Polymorphismus im ACTH-Rezeptor-Gen","Characterization of the ACTH sensitivity in normal subjects: influence of a polymorphism in the ACTH receptor gene"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Reincke, Martin"],"dc:creator":["Reisch, Nicole"],"dc:description.abstract":["Der ACTH-Rezeptor ist ein funktionell und strukturell wichtiger Rezeptor innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Seine Expression ist entscheidend für die ACTH-Sensitivität der Nebennierenrinde und damit für die Glukokortikoidsekretion bei akutem und chronischem Stress. Außerdem beeinflusst er die adrenale Androgensynthese. Vorbefunde unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass in der Transkriptionsinitiationssequenz des ACTH-Rezeptor-Gens an Position -2 bp ein Wechsel zu PyCCCCAPyTCTG (Konsensussequenz PyCCTCAPYTCTG) vorliegt. Bei Transfektionsexperimenten mittels Luciferase-Assays sah man, dass dieser Polymorphismus eine verminderte basale und Forskolin-induzierte Promotoraktivität zur Folge hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die statistische Verteilung des Polymorphismus bei 1266 gesunden Männern zwischen 20 und 35 Jahren untersucht. Sie betrug 80,2% für den Genotyp CTC/CTC, 19,0% für CTC/CCC und 0,8% für CCC/CCC. Um die funktionelle Bedeutung des Polymorphismus weiter zu charakterisieren, wurden ACTH- und CRH-Stimulationstests mit 8 CTC/CTC-, 7 CTC/CCC-, und 6 CCC/CCC-Genträgern durchgeführt. In einem sechsstündigen ACTH-Stimulationstest mit kontinuierlicher, stündlich gesteigerter ACTH-Infusion (120-3840 ng/m2 Körperoberfläche/h) hatten CCC-Genträger eine signifikant niedrigere Cortisolantwort. In Einklang hiermit zeigte sich im CRH-Test bei CCC/CCC-Genträgern ein höherer ACTH/Cortisol-Quotient im Sinne einer verminderten adrenalen Sensitivität auch auf endogenes ACTH. Die basalen Serumcortisolwerte sowie die Glukokortikoidmetabolite im Urin waren jedoch nicht verändert. Die Daten dieser Arbeit legen daher nahe, dass unter Ruhebedingungen der Einfluss des Polymorphismus auf die Expression des ACTH-Rezeptors kompensiert werden kann, in chronischen Stresssituationen aber zum Tragen kommt und klinische Relevanz insbesondere bei schweren chronischen Stresssituationen wie Sepsis, aber auch bei Krankheitsbildern, die mit chronischem milden Hypo- oder Hypercortisolismus einhergehen, haben könnte. Analog der erniedrigten Cortisolantwort im ACTH-Stimulationstest zeigte sich bei CCC/CCC-Genträgern eine verminderte DHEA-Synthese. Dies könnte ein Grund für die bekannte, allerdings bisher ungeklärte, breite Variabilität adrenaler Androgene sein. Die Auswirkungen des Polymorphismus auf die DHEA-Synthese im ACTH-Stimulationstest unterstreicht außerdem die Rolle von ACTH als Regulator der adrenalen Androgensynthese und leistet damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Regulationsmechanismen der adrenalen Androgensynthese.","The ACTH receptor has a pivotal role in the regulation of adrenal cortisol secretion. Its expression is essential for the ACTH sensitivity of the adrenal cortex and thus for glucocorticoid secretion in acute and chronic stress. We could show a polymorphism within the transcription initiation site of the ACTH receptor promoter altering the consensus sequence from CTC to CCC. In vitro studies using Luciferase assays demonstrated a lower basal and forskolin stimulated promoter activity in the CCC construct compared with CTC. We investigated the prevalence of this polymorphism in 1266 unrelated healthy men, which was 80.2% for CTC/CTC, 19.0% for CTC/CCC, and 0.8% for CCC/CCC. In a 6-hour ACTH stimulation test with increasing ACTH doses in normal subjects, we demonstrated a blunted cortisol response in CCC/CCC subjects compared with CTC/CTC individuals. Accordingly, after CRH stimulation, subjects with CCC/CCC showed a higher ACTH-cortisol ratio suggesting a decreased adrenal responsiveness to endogenous ACTH. This polymorphism therefore might influence cortisol homeostasis under stress conditions. Comparable to the impact on cortisol secretion, the polymorphism within the transcription initiation site of the ACTH receptor promoter lowered ACTH dependent DHEA synthesis. Thus, we might also have identified one of the genetic factors responsible for highly intersubject differences in DHEA concentrations."],"dc:format.medium":["application/pdf"],"dc:subject":["Cortisol","endocrinology, adrenal gland, adrenal cortex, ACTH, ACTH receptor, polymorphism, stress, cortisol"],"dc:title":["Untersuchung der ACTH-Sensitivität bei Normalpersonen: Einfluß eines Polymorphismus im ACTH-Rezeptor-Gen","Characterization of the ACTH sensitivity in normal subjects: influence of a polymorphism in the ACTH receptor gene"],"dc:type":["DoctoralThesis"]},"updated_at":"2026-07-24T02:22:46Z"}