Untersuchung der durch den Transkriptionsfaktor NF-kB vermittelten ER-Overload Response bei Zystischer Fibrose

Die molekulare Ursache der Zystischen Fibrose (CF) sind Mutationen eines Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) genannten Gens, das für einen Chloridkanal kodiert. Die am häufigsten vorkommende Mutation, DF508-CFTR, bildet ein mutiertes Protein, das im Gegensatz zur Wildtyp-Form im Endoplasmatischen Retikulum (ER) nicht korrekt gefaltet wird und daher in dieser Organelle akkumuliert. Bislang ist jedoch der molekulare Mechanismus, durch den das mutante DF508-CFTR zu den beobachteten Infektionen und Entzündungen der Lunge führt, noch ungeklärt. <br> Kürzlich wurde ein neuer Signaltransduktionsweg zwischen dem ER und dem Zellkern beschrieben, die ER-Overload Response (EOR). Die EOR wird durch die Akkumulation von un- oder mißgefalteten Proteinen im ER ausgelöst und führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB. Dieser Transkriptionsfaktor ist ein zentraler Regulator der menschlichen Immunantwort. <br>In der vorliegenden Arbeit konnte konstitutiv aktiviertes NF-kB in Nasennebenhöhlen-Biopsien von CF-Patienten, nicht aber in Biopsiematerial von Patienten mit chronischer Sinusitis nachgewiesen werden. In transienten Transfektionsexperimenten wurde gezeigt, daß die Expression von DF508-CFTR spezifisch NF-kB aktiviert und zur Transkription von pro-inflammatorischen Zytokinen führt. Darüber hinaus konnten aktivierte NF-kB Moleküle in den Lungen von transgenen Mäusen, die das humane DF508-CFTR exprimieren, jedoch nicht in den Lungen von Wildtyp- oder CF null-Mäusen beobachtet werden. <br>Basierend auf diesen Daten kann folgendes Modell aufgestellt werden: Infolge eines Faltungsdefekts akkumulieren DF508-CFTR Proteine im ER und initiieren über die EOR die Aktivierung von NF-kB. Dieser induziert nun in den betroffenen Zellen die Expression von pro-inflammatorischen Zielgenen. Dadurch wird ein chronischer, sich selbst unterhaltender Entzündungsprozeß in Gang gesetzt, der zur Zerstörung des betroffenen Gewebes führt.

Author dc:creator

• Knorre, Alexander

Contributors dc:contributor

• Reth, Michael

• CFTR
• NF-kappa B
• ER Overload Response

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