{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:225"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:225","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Untersuchung der durch den Transkriptionsfaktor NF-kB vermittelten ER-Overload Response bei Zystischer Fibrose","abstract":"Die molekulare Ursache der Zystischen Fibrose (CF) sind Mutationen eines Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) genannten Gens, das für einen Chloridkanal kodiert. Die am häufigsten vorkommende Mutation, DF508-CFTR, bildet ein mutiertes Protein, das im Gegensatz zur Wildtyp-Form im Endoplasmatischen Retikulum (ER) nicht korrekt gefaltet wird und daher in dieser Organelle akkumuliert. Bislang ist jedoch der molekulare Mechanismus, durch den das mutante DF508-CFTR zu den beobachteten Infektionen und Entzündungen der Lunge führt, noch ungeklärt. <br> Kürzlich wurde ein neuer Signaltransduktionsweg zwischen dem ER und dem Zellkern beschrieben, die ER-Overload Response (EOR). Die EOR wird durch die Akkumulation von un- oder mißgefalteten Proteinen im ER ausgelöst und führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB. Dieser Transkriptionsfaktor ist ein zentraler Regulator der menschlichen Immunantwort. <br>In der vorliegenden Arbeit konnte konstitutiv aktiviertes NF-kB in Nasennebenhöhlen-Biopsien von CF-Patienten, nicht aber in Biopsiematerial von Patienten mit chronischer Sinusitis nachgewiesen werden. In transienten Transfektionsexperimenten wurde gezeigt, daß die Expression von DF508-CFTR spezifisch NF-kB aktiviert und zur Transkription von pro-inflammatorischen Zytokinen führt. Darüber hinaus konnten aktivierte NF-kB Moleküle in den Lungen von transgenen Mäusen, die das humane DF508-CFTR exprimieren, jedoch nicht in den Lungen von Wildtyp- oder CF null-Mäusen beobachtet werden. <br>Basierend auf diesen Daten kann folgendes Modell aufgestellt werden: Infolge eines Faltungsdefekts akkumulieren DF508-CFTR Proteine im ER und initiieren über die EOR die Aktivierung von NF-kB. Dieser induziert nun in den betroffenen Zellen die Expression von pro-inflammatorischen Zielgenen. Dadurch wird ein chronischer, sich selbst unterhaltender Entzündungsprozeß in Gang gesetzt, der zur Zerstörung des betroffenen Gewebes führt.","abstract_html":"Die molekulare Ursache der Zystischen Fibrose (CF) sind Mutationen eines Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) genannten Gens, das für einen Chloridkanal kodiert. 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The most common CF causing mutation, DF508-CFTR, produces an incorrectly folded protein, which accumulates within the endoplasmic reticulum . However, the molecular mechanism by which the DF508-CFTR protein facilitates pulmonary infection and inflammation remains unclear. Here we show that the expression of DF508-CFTR causes a constitutive activation of the pro-inflammatory transcription factor NF-kB by eliciting an ER stress reaction, the ER-Overload Response. 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