Untersuchungen von Protein-Ligand-Wechselwirkungen mit Hilfe von Computersimulationen

Protein-Ligand-Wechselwirkungen sind wichtige Phänomene der <br>Biochemie und an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, so <br>z.B. am Metabolismus, der Immunabwehr und der hormonellen <br>Signalübertragung. Die Wechselwirkung von Enzymen mit <br>Inhibitoren bildet die Basis der Wirkung vieler <br>Medikamente. Da es aufwändig ist, neue Inhibitoren zu <br>synthetisieren und ihre Wirkung in biochemischen Assays zu <br>untersuchen, spielen theoretische Untersuchungen von <br>Protein-Ligand-Wechselwirkungen in der letzten Zeit eine <br>immer größere Rolle in der biochemischen Forschung, <br>insbesondere bei der de novo Wirkstoffentwicklung durch <br>?Drug Design?-Methoden. In dieser Arbeit wurde eine <br>Kombination aus Ligand-Docking-Rechnungen, <br>Moleküldynamiksimulationen und Freien Enthalpieberechnungen <br>angewendet, um Vorhersagen über die Bindungsgeometrien und <br>Freien Standardbindungsenthalpien von Liganden, ausgehend <br>von Proteinröntgenkristallstrukturen, zu treffen. Dabei <br>wurden an vier verschiedenen Systemen zum einen die <br>Bindungseigenschaften von bekannten natürlichen Liganden <br>bestimmt, zum anderen aber auch die von neuen, noch nicht <br>synthetisierten Liganden vorhergesagt. <br>- Die Freien Bindungsenthalpien von Thiolactomycinderivaten <br>mit unterschiedlichen Substitutionsmustern an drei <br>verschiedene bakterielle Fettsäuresynthasen wurden <br>berechnet. Dabei wurden zwölf potentiell hochaffine <br>Inhibitoren der bakteriellen Fettsäuresynthese <br>identifiziert, die als Leitstrukturen zur Entwicklung neuer <br>Antibiotika dienen können. <br>- Am Beispiel des Transkriptionsfaktors RORb wurde die <br>Bindung von lipophilen Hormonen an Kernrezeptoren <br>untersucht. Für diese Berechnungen musste das verwendete <br>Kraftfeld anhand von quantenmechanischen <br>Vergleichsrechnungen erweitert werden. Es konnte durch <br>Ligand-Docking- und Molekülmechanik-Rechnungen gezeigt <br>werden, dass RORb für die Bindung von Retinsäurederivaten <br>optimiert ist, während verschiedene andere Substanzklassen <br>keine Bindung zeigten. <br>- Für die protonentranslozierende F0F1-ATPsynthase wurde <br>ein Bindungsmodell für die Belegung der drei katalytisch <br>aktiven Bindungstaschen mit Nukleotiden erstellt. Ein <br>Simulationsschema, das Moleküldynamik-Rechnungen an diesem <br>System mit herkömmlichen Computerressourcen ermöglicht, <br>wurde entwickelt und erfolgreich getestet. Damit ist die <br>Grundlage für weitere theoretische Untersuchungen an diesem <br>Enzym gelegt. <br>- Die Humane Neutrophilen Elastase ist eine Serinprotease, <br>die an der Entstehung mehrerer Lungenkrankheiten beteiligt <br>ist. Sie wird von natürlichen Kaffeesäurederivaten gehemmt. <br>Für diese Substanzklasse wurde ein Bindungsmodus an das <br>Enzym vorgeschlagen und verifiziert, der die bislang <br>bekannten Bindungseigenschaften der Liganden erklärt. Damit <br>ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis der <br>molekularen Basis der Wirkung dieser Inhibitoren gelungen. <br>Der Effekt einzelner funktioneller Gruppen auf die Freie <br>Bindungsenthalpie von Bornylcaffeat wurde mit <br>thermodynamischen Integrationsrechnungen quantitativ <br>bestimmt. Damit konnte ein neuer Ligand, <br>Hydroxybornylcaffeat, vorgeschlagen werden, der ein <br>hochaffiner Inhibitor der Elastase sein sollte.

Author dc:creator

• Steinbrecher, Thomas

Contributors dc:contributor

• Labahn, Andreas

• Computersimulationen
• Molecular Modelling

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