{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2113"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2113","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Untersuchungen von Protein-Ligand-Wechselwirkungen mit Hilfe von Computersimulationen","abstract":"Protein-Ligand-Wechselwirkungen sind wichtige Phänomene der
Biochemie und an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, so
z.B. am Metabolismus, der Immunabwehr und der hormonellen
Signalübertragung. Die Wechselwirkung von Enzymen mit
Inhibitoren bildet die Basis der Wirkung vieler
Medikamente. Da es aufwändig ist, neue Inhibitoren zu
synthetisieren und ihre Wirkung in biochemischen Assays zu
untersuchen, spielen theoretische Untersuchungen von
Protein-Ligand-Wechselwirkungen in der letzten Zeit eine
immer größere Rolle in der biochemischen Forschung,
insbesondere bei der de novo Wirkstoffentwicklung durch
?Drug Design?-Methoden. In dieser Arbeit wurde eine
Kombination aus Ligand-Docking-Rechnungen,
Moleküldynamiksimulationen und Freien Enthalpieberechnungen
angewendet, um Vorhersagen über die Bindungsgeometrien und
Freien Standardbindungsenthalpien von Liganden, ausgehend
von Proteinröntgenkristallstrukturen, zu treffen. Dabei
wurden an vier verschiedenen Systemen zum einen die
Bindungseigenschaften von bekannten natürlichen Liganden
bestimmt, zum anderen aber auch die von neuen, noch nicht
synthetisierten Liganden vorhergesagt.
- Die Freien Bindungsenthalpien von Thiolactomycinderivaten
mit unterschiedlichen Substitutionsmustern an drei
verschiedene bakterielle Fettsäuresynthasen wurden
berechnet. Dabei wurden zwölf potentiell hochaffine
Inhibitoren der bakteriellen Fettsäuresynthese
identifiziert, die als Leitstrukturen zur Entwicklung neuer
Antibiotika dienen können.
- Am Beispiel des Transkriptionsfaktors RORb wurde die
Bindung von lipophilen Hormonen an Kernrezeptoren
untersucht. Für diese Berechnungen musste das verwendete
Kraftfeld anhand von quantenmechanischen
Vergleichsrechnungen erweitert werden. Es konnte durch
Ligand-Docking- und Molekülmechanik-Rechnungen gezeigt
werden, dass RORb für die Bindung von Retinsäurederivaten
optimiert ist, während verschiedene andere Substanzklassen
keine Bindung zeigten.
- Für die protonentranslozierende F0F1-ATPsynthase wurde
ein Bindungsmodell für die Belegung der drei katalytisch
aktiven Bindungstaschen mit Nukleotiden erstellt. Ein
Simulationsschema, das Moleküldynamik-Rechnungen an diesem
System mit herkömmlichen Computerressourcen ermöglicht,
wurde entwickelt und erfolgreich getestet. Damit ist die
Grundlage für weitere theoretische Untersuchungen an diesem
Enzym gelegt.
- Die Humane Neutrophilen Elastase ist eine Serinprotease,
die an der Entstehung mehrerer Lungenkrankheiten beteiligt
ist. Sie wird von natürlichen Kaffeesäurederivaten gehemmt.
Für diese Substanzklasse wurde ein Bindungsmodus an das
Enzym vorgeschlagen und verifiziert, der die bislang
bekannten Bindungseigenschaften der Liganden erklärt. Damit
ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis der
molekularen Basis der Wirkung dieser Inhibitoren gelungen.
Der Effekt einzelner funktioneller Gruppen auf die Freie
Bindungsenthalpie von Bornylcaffeat wurde mit
thermodynamischen Integrationsrechnungen quantitativ
bestimmt. Damit konnte ein neuer Ligand,
Hydroxybornylcaffeat, vorgeschlagen werden, der ein
hochaffiner Inhibitor der Elastase sein sollte.","abstract_html":"Protein-Ligand-Wechselwirkungen sind wichtige Phänomene der <br>Biochemie und an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, so <br>z.B. am Metabolismus, der Immunabwehr und der hormonellen <br>Signalübertragung. Die Wechselwirkung von Enzymen mit <br>Inhibitoren bildet die Basis der Wirkung vieler <br>Medikamente. Da es aufwändig ist, neue Inhibitoren zu <br>synthetisieren und ihre Wirkung in biochemischen Assays zu <br>untersuchen, spielen theoretische Untersuchungen von <br>Protein-Ligand-Wechselwirkungen in der letzten Zeit eine <br>immer größere Rolle in der biochemischen Forschung, <br>insbesondere bei der de novo Wirkstoffentwicklung durch <br>?Drug Design?-Methoden. In dieser Arbeit wurde eine <br>Kombination aus Ligand-Docking-Rechnungen, <br>Moleküldynamiksimulationen und Freien Enthalpieberechnungen <br>angewendet, um Vorhersagen über die Bindungsgeometrien und <br>Freien Standardbindungsenthalpien von Liganden, ausgehend <br>von Proteinröntgenkristallstrukturen, zu treffen. Dabei <br>wurden an vier verschiedenen Systemen zum einen die <br>Bindungseigenschaften von bekannten natürlichen Liganden <br>bestimmt, zum anderen aber auch die von neuen, noch nicht <br>synthetisierten Liganden vorhergesagt. <br>- Die Freien Bindungsenthalpien von Thiolactomycinderivaten <br>mit unterschiedlichen Substitutionsmustern an drei <br>verschiedene bakterielle Fettsäuresynthasen wurden <br>berechnet. Dabei wurden zwölf potentiell hochaffine <br>Inhibitoren der bakteriellen Fettsäuresynthese <br>identifiziert, die als Leitstrukturen zur Entwicklung neuer <br>Antibiotika dienen können. <br>- Am Beispiel des Transkriptionsfaktors RORb wurde die <br>Bindung von lipophilen Hormonen an Kernrezeptoren <br>untersucht. Für diese Berechnungen musste das verwendete <br>Kraftfeld anhand von quantenmechanischen <br>Vergleichsrechnungen erweitert werden. Es konnte durch <br>Ligand-Docking- und Molekülmechanik-Rechnungen gezeigt <br>werden, dass RORb für die Bindung von Retinsäurederivaten <br>optimiert ist, während verschiedene andere Substanzklassen <br>keine Bindung zeigten. <br>- Für die protonentranslozierende F0F1-ATPsynthase wurde <br>ein Bindungsmodell für die Belegung der drei katalytisch <br>aktiven Bindungstaschen mit Nukleotiden erstellt. Ein <br>Simulationsschema, das Moleküldynamik-Rechnungen an diesem <br>System mit herkömmlichen Computerressourcen ermöglicht, <br>wurde entwickelt und erfolgreich getestet. Damit ist die <br>Grundlage für weitere theoretische Untersuchungen an diesem <br>Enzym gelegt. <br>- Die Humane Neutrophilen Elastase ist eine Serinprotease, <br>die an der Entstehung mehrerer Lungenkrankheiten beteiligt <br>ist. Sie wird von natürlichen Kaffeesäurederivaten gehemmt. <br>Für diese Substanzklasse wurde ein Bindungsmodus an das <br>Enzym vorgeschlagen und verifiziert, der die bislang <br>bekannten Bindungseigenschaften der Liganden erklärt. Damit <br>ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis der <br>molekularen Basis der Wirkung dieser Inhibitoren gelungen. <br>Der Effekt einzelner funktioneller Gruppen auf die Freie <br>Bindungsenthalpie von Bornylcaffeat wurde mit <br>thermodynamischen Integrationsrechnungen quantitativ <br>bestimmt. Damit konnte ein neuer Ligand, <br>Hydroxybornylcaffeat, vorgeschlagen werden, der ein <br>hochaffiner Inhibitor der Elastase sein sollte.","abstract_has_math":false,"creators":["Steinbrecher, Thomas"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":["Labahn, Andreas"],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":null,"date_issued":"","date_published":null,"updated_at":"2026-07-24T02:22:33Z","subjects":["Computersimulationen","Molecular Modelling"],"languages":[],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[]},"links":{"outbound_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/data/2113","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"source_url"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:contributor","label":"Contributor","values":["Labahn, Andreas"]},{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Steinbrecher, Thomas"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["DoctoralThesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Computersimulationen","Molecular Modelling"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description.abstract","label":"Abstract","values":["Protein-Ligand-Wechselwirkungen sind wichtige Phänomene der
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z.B. am Metabolismus, der Immunabwehr und der hormonellen
Signalübertragung. Die Wechselwirkung von Enzymen mit
Inhibitoren bildet die Basis der Wirkung vieler
Medikamente. Da es aufwändig ist, neue Inhibitoren zu
synthetisieren und ihre Wirkung in biochemischen Assays zu
untersuchen, spielen theoretische Untersuchungen von
Protein-Ligand-Wechselwirkungen in der letzten Zeit eine
immer größere Rolle in der biochemischen Forschung,
insbesondere bei der de novo Wirkstoffentwicklung durch
?Drug Design?-Methoden. In dieser Arbeit wurde eine
Kombination aus Ligand-Docking-Rechnungen,
Moleküldynamiksimulationen und Freien Enthalpieberechnungen
angewendet, um Vorhersagen über die Bindungsgeometrien und
Freien Standardbindungsenthalpien von Liganden, ausgehend
von Proteinröntgenkristallstrukturen, zu treffen. Dabei
wurden an vier verschiedenen Systemen zum einen die
Bindungseigenschaften von bekannten natürlichen Liganden
bestimmt, zum anderen aber auch die von neuen, noch nicht
synthetisierten Liganden vorhergesagt.
- Die Freien Bindungsenthalpien von Thiolactomycinderivaten
mit unterschiedlichen Substitutionsmustern an drei
verschiedene bakterielle Fettsäuresynthasen wurden
berechnet. Dabei wurden zwölf potentiell hochaffine
Inhibitoren der bakteriellen Fettsäuresynthese
identifiziert, die als Leitstrukturen zur Entwicklung neuer
Antibiotika dienen können.
- Am Beispiel des Transkriptionsfaktors RORb wurde die
Bindung von lipophilen Hormonen an Kernrezeptoren
untersucht. Für diese Berechnungen musste das verwendete
Kraftfeld anhand von quantenmechanischen
Vergleichsrechnungen erweitert werden. Es konnte durch
Ligand-Docking- und Molekülmechanik-Rechnungen gezeigt
werden, dass RORb für die Bindung von Retinsäurederivaten
optimiert ist, während verschiedene andere Substanzklassen
keine Bindung zeigten.
- Für die protonentranslozierende F0F1-ATPsynthase wurde
ein Bindungsmodell für die Belegung der drei katalytisch
aktiven Bindungstaschen mit Nukleotiden erstellt. Ein
Simulationsschema, das Moleküldynamik-Rechnungen an diesem
System mit herkömmlichen Computerressourcen ermöglicht,
wurde entwickelt und erfolgreich getestet. Damit ist die
Grundlage für weitere theoretische Untersuchungen an diesem
Enzym gelegt.
- Die Humane Neutrophilen Elastase ist eine Serinprotease,
die an der Entstehung mehrerer Lungenkrankheiten beteiligt
ist. Sie wird von natürlichen Kaffeesäurederivaten gehemmt.
Für diese Substanzklasse wurde ein Bindungsmodus an das
Enzym vorgeschlagen und verifiziert, der die bislang
bekannten Bindungseigenschaften der Liganden erklärt. Damit
ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis der
molekularen Basis der Wirkung dieser Inhibitoren gelungen.
Der Effekt einzelner funktioneller Gruppen auf die Freie
Bindungsenthalpie von Bornylcaffeat wurde mit
thermodynamischen Integrationsrechnungen quantitativ
bestimmt. Damit konnte ein neuer Ligand,
Hydroxybornylcaffeat, vorgeschlagen werden, der ein
hochaffiner Inhibitor der Elastase sein sollte.","Protein ligand interactions are important phenomena of biochemistry and are involved in a multiplicity of processes, so e.g. in the metabolism, the immune system and the hormonal signal transmission. The interactions of enzymes with inhibitors form the basis of the effect of many medicines. Since it is costly to synthesize new inhibitors and to examine their effect in biochemical assays, theoretical investigations of protein ligand interactions play an increasingly larger role in biochemical research, in particular during de novo active substance development by \"Drug Design\" methods. In this work a combination of ligand Docking calculations, molecular dynamics simulations and free energy computations was used in order to predict binding geometries and binding free energies of ligands, on the basis of protein X-ray crystal structures. At four different systems the binding characteristics were determined for well-known natural ligands or in addition by new, yet not synthesized ligands.
- The binding free energies of thiolactomycin derivatives with different substitution patterns at three different bacterial fatty acid synthases were computed. Twelve potentially strong inhibitors of the bacterial fatty acid synthases were identified, which can serve as template structures for the development of new antibiotics.
- For the transcription factor RORbeta the binding of lipophilic hormones to nuclear receptors was examined. For these computations the forcefield used had to be extended on the basis quantum-mechanical calculations. It could be shown by ligand docking and molecular mechanics calculations that RORb is optimized for the binding of retinoids, while other substance classes did not show binding.
- For the F0F1-ATPsynthase a binding model for the three catalytically active binding sites with nucleotides was provided. A simulation procedure, which makes molecular dynamics calculations at this system possible with conventional computer resources, was developed and successfully tested. Thus the basis for further theoretical investigations at this enzyme was provided.
- The human neutrophile elastase is a serine protease, which is involved in the development of several lung diseases. It is inhibited by natural caffeic acid derivatives. For this substance class a binding mode to the enzyme was suggested and verified, on basis of which known binding characteristics of ligands could be explained. This was a crucial step to understand the effect of these inhibitors on a molecular basis. The effect of individual functional groups on the binding free energy of bornyl caffeate was quantitatively determined with thermodynamic integration calculations. Thus a new ligand, hydroxy bornyl caffeate, could be suggested which should be a potent inhibitor of elastase."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Untersuchungen von Protein-Ligand-Wechselwirkungen mit Hilfe von Computersimulationen","A study of protein ligand interactions by means of computer simulations"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Labahn, Andreas"],"dc:creator":["Steinbrecher, Thomas"],"dc:description.abstract":["Protein-Ligand-Wechselwirkungen sind wichtige Phänomene der
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z.B. am Metabolismus, der Immunabwehr und der hormonellen
Signalübertragung. Die Wechselwirkung von Enzymen mit
Inhibitoren bildet die Basis der Wirkung vieler
Medikamente. Da es aufwändig ist, neue Inhibitoren zu
synthetisieren und ihre Wirkung in biochemischen Assays zu
untersuchen, spielen theoretische Untersuchungen von
Protein-Ligand-Wechselwirkungen in der letzten Zeit eine
immer größere Rolle in der biochemischen Forschung,
insbesondere bei der de novo Wirkstoffentwicklung durch
?Drug Design?-Methoden. In dieser Arbeit wurde eine
Kombination aus Ligand-Docking-Rechnungen,
Moleküldynamiksimulationen und Freien Enthalpieberechnungen
angewendet, um Vorhersagen über die Bindungsgeometrien und
Freien Standardbindungsenthalpien von Liganden, ausgehend
von Proteinröntgenkristallstrukturen, zu treffen. Dabei
wurden an vier verschiedenen Systemen zum einen die
Bindungseigenschaften von bekannten natürlichen Liganden
bestimmt, zum anderen aber auch die von neuen, noch nicht
synthetisierten Liganden vorhergesagt.
- Die Freien Bindungsenthalpien von Thiolactomycinderivaten
mit unterschiedlichen Substitutionsmustern an drei
verschiedene bakterielle Fettsäuresynthasen wurden
berechnet. Dabei wurden zwölf potentiell hochaffine
Inhibitoren der bakteriellen Fettsäuresynthese
identifiziert, die als Leitstrukturen zur Entwicklung neuer
Antibiotika dienen können.
- Am Beispiel des Transkriptionsfaktors RORb wurde die
Bindung von lipophilen Hormonen an Kernrezeptoren
untersucht. Für diese Berechnungen musste das verwendete
Kraftfeld anhand von quantenmechanischen
Vergleichsrechnungen erweitert werden. Es konnte durch
Ligand-Docking- und Molekülmechanik-Rechnungen gezeigt
werden, dass RORb für die Bindung von Retinsäurederivaten
optimiert ist, während verschiedene andere Substanzklassen
keine Bindung zeigten.
- Für die protonentranslozierende F0F1-ATPsynthase wurde
ein Bindungsmodell für die Belegung der drei katalytisch
aktiven Bindungstaschen mit Nukleotiden erstellt. Ein
Simulationsschema, das Moleküldynamik-Rechnungen an diesem
System mit herkömmlichen Computerressourcen ermöglicht,
wurde entwickelt und erfolgreich getestet. Damit ist die
Grundlage für weitere theoretische Untersuchungen an diesem
Enzym gelegt.
- Die Humane Neutrophilen Elastase ist eine Serinprotease,
die an der Entstehung mehrerer Lungenkrankheiten beteiligt
ist. Sie wird von natürlichen Kaffeesäurederivaten gehemmt.
Für diese Substanzklasse wurde ein Bindungsmodus an das
Enzym vorgeschlagen und verifiziert, der die bislang
bekannten Bindungseigenschaften der Liganden erklärt. Damit
ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis der
molekularen Basis der Wirkung dieser Inhibitoren gelungen.
Der Effekt einzelner funktioneller Gruppen auf die Freie
Bindungsenthalpie von Bornylcaffeat wurde mit
thermodynamischen Integrationsrechnungen quantitativ
bestimmt. Damit konnte ein neuer Ligand,
Hydroxybornylcaffeat, vorgeschlagen werden, der ein
hochaffiner Inhibitor der Elastase sein sollte.","Protein ligand interactions are important phenomena of biochemistry and are involved in a multiplicity of processes, so e.g. in the metabolism, the immune system and the hormonal signal transmission. The interactions of enzymes with inhibitors form the basis of the effect of many medicines. Since it is costly to synthesize new inhibitors and to examine their effect in biochemical assays, theoretical investigations of protein ligand interactions play an increasingly larger role in biochemical research, in particular during de novo active substance development by \"Drug Design\" methods. In this work a combination of ligand Docking calculations, molecular dynamics simulations and free energy computations was used in order to predict binding geometries and binding free energies of ligands, on the basis of protein X-ray crystal structures. At four different systems the binding characteristics were determined for well-known natural ligands or in addition by new, yet not synthesized ligands.
- The binding free energies of thiolactomycin derivatives with different substitution patterns at three different bacterial fatty acid synthases were computed. Twelve potentially strong inhibitors of the bacterial fatty acid synthases were identified, which can serve as template structures for the development of new antibiotics.
- For the transcription factor RORbeta the binding of lipophilic hormones to nuclear receptors was examined. For these computations the forcefield used had to be extended on the basis quantum-mechanical calculations. It could be shown by ligand docking and molecular mechanics calculations that RORb is optimized for the binding of retinoids, while other substance classes did not show binding.
- For the F0F1-ATPsynthase a binding model for the three catalytically active binding sites with nucleotides was provided. A simulation procedure, which makes molecular dynamics calculations at this system possible with conventional computer resources, was developed and successfully tested. Thus the basis for further theoretical investigations at this enzyme was provided.
- The human neutrophile elastase is a serine protease, which is involved in the development of several lung diseases. It is inhibited by natural caffeic acid derivatives. For this substance class a binding mode to the enzyme was suggested and verified, on basis of which known binding characteristics of ligands could be explained. This was a crucial step to understand the effect of these inhibitors on a molecular basis. The effect of individual functional groups on the binding free energy of bornyl caffeate was quantitatively determined with thermodynamic integration calculations. Thus a new ligand, hydroxy bornyl caffeate, could be suggested which should be a potent inhibitor of elastase."],"dc:format.medium":["application/pdf"],"dc:subject":["Computersimulationen","Molecular Modelling"],"dc:title":["Untersuchungen von Protein-Ligand-Wechselwirkungen mit Hilfe von Computersimulationen","A study of protein ligand interactions by means of computer simulations"],"dc:type":["DoctoralThesis"]},"updated_at":"2026-07-24T02:22:33Z"}