Präsynaptische Wirkungen von Cholinesterase-Hemmstoffen im Neocortex des Menschen und der Ratte

Die Alzheimer'sche Erkrankung wird auch heute noch hauptsächlich mit <br>Cholinesterase-Hemmern (AChEI) behandelt. Diese könnten jedoch auch indirekt - <br>nach der angestrebten Erhöhung der endogenen ACh-Spiegel - über muskarinische <br>Autorezeptoren die ACh-Freisetzung im Gehirn verringern. Um diesen klinisch <br>unerwünschten, "paradoxen" Effekt zu untersuchen, schätzten wir erstmals die <br>inhibitorischen Potenzen der Cholinesterasehemmer im Neocortex des Menschen <br>und der Ratte an präsynaptischen Autorezeptoren ab. Dazu ergänzend bestimmten <br>wir auch erstmals im frischen menschlichen Gewebe die Hemmwirkung dieser Stoffe <br>auf die Acetylcholinesterase selbst. Schnitte aus menschlichem Neocortex <br>(gewonnen durch neurochirurgischen Zugang zu subcortikalen Regionen bei <br>Epilepsiepatienten) bzw. dem Rattenneocortex wurden mit [3H]Cholin inkubiert, <br>anschließend mit einer Pufferlösung in Ab- oder Anwesenheit von AChEI&#8217;s <br>superfundiert und dabei elektrisch stimuliert. Die evozierte [3H]ACh-Freisetzung der <br>Ratte wurde durch die Inhibitoren konzentrationsabhängig um maximal 60% <br>gehemmt, wobei sich etwa folgende Reihenfolge der Wirksamkeit ergab: Donepezil = <br>Physostigmin > Tacrin > Galanthamin; Rivastigmin war unwirksam. Im Neocortex des <br>Menschen ergab sich bezogen auf die inhibitorischen Potenzen zwar die gleiche <br>Reihenfolge, jedoch waren die maximalen Hemmeffekte deutlich geringer. <br>Die zum Vergleich gemessene direkte Hemmung der AChE in Homogenaten aus <br>dem Neocortex zeigte die gleiche Reihenfolge der Wirkpotenzen in beiden <br>Gewebearten, wobei die pIC50-Werte in Mensch und Ratte fast identisch waren und <br>zwischen 5.0 (Rivastigmin) und 7.8 (Donepezil) lagen. Die Gesamtaktivität der AChE <br>war im Neocortex des Menschen nur etwa halb so groß wie in der Ratte, was die <br>geringeren Effekte der AchEI's auf die ACh-Freisetzung erklären könnte. <br>Unsere Ergebnisse zeigen, dass zumindest einige der AchEI's schwache (indirekte) <br>hemmende Effekte an cholinergen Terminalen besitzen, die dem gewünschten <br>klinischen Effekt (Erhöhung der synaptischen ACh-Konzentration) entgegenwirken <br>könnten. Weiterhin wird deutlich, dass bei einigen der Stoffe (Galanthamin, <br>Rivastigmin) die Hemmung der AChE allein ihre klinisch belegte Wirksamkeit bei <br>Morbus Alzheimer nicht erklären kann.

Author dc:creator

• Förster, Stefan

Contributors dc:contributor

• Jackisch, Rolf

• Cholinesterasehemmer
• Alzheimertherapie
• Autorezeptor
• Ratte
• Mensch
• human neocortex
• rat neocortex
• cholinesterase inhibitor
• acetylcholine release
• muscarinic autoreceptor

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