{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1798"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1798","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Präsynaptische Wirkungen von Cholinesterase-Hemmstoffen im Neocortex des Menschen und der Ratte","abstract":"Die Alzheimer'sche Erkrankung wird auch heute noch hauptsächlich mit
Cholinesterase-Hemmern (AChEI) behandelt. Diese könnten jedoch auch indirekt -
nach der angestrebten Erhöhung der endogenen ACh-Spiegel - über muskarinische
Autorezeptoren die ACh-Freisetzung im Gehirn verringern. Um diesen klinisch
unerwünschten, \"paradoxen\" Effekt zu untersuchen, schätzten wir erstmals die
inhibitorischen Potenzen der Cholinesterasehemmer im Neocortex des Menschen
und der Ratte an präsynaptischen Autorezeptoren ab. Dazu ergänzend bestimmten
wir auch erstmals im frischen menschlichen Gewebe die Hemmwirkung dieser Stoffe
auf die Acetylcholinesterase selbst. Schnitte aus menschlichem Neocortex
(gewonnen durch neurochirurgischen Zugang zu subcortikalen Regionen bei
Epilepsiepatienten) bzw. dem Rattenneocortex wurden mit [3H]Cholin inkubiert,
anschließend mit einer Pufferlösung in Ab- oder Anwesenheit von AChEI’s
superfundiert und dabei elektrisch stimuliert. Die evozierte [3H]ACh-Freisetzung der
Ratte wurde durch die Inhibitoren konzentrationsabhängig um maximal 60%
gehemmt, wobei sich etwa folgende Reihenfolge der Wirksamkeit ergab: Donepezil =
Physostigmin > Tacrin > Galanthamin; Rivastigmin war unwirksam. Im Neocortex des
Menschen ergab sich bezogen auf die inhibitorischen Potenzen zwar die gleiche
Reihenfolge, jedoch waren die maximalen Hemmeffekte deutlich geringer.
Die zum Vergleich gemessene direkte Hemmung der AChE in Homogenaten aus
dem Neocortex zeigte die gleiche Reihenfolge der Wirkpotenzen in beiden
Gewebearten, wobei die pIC50-Werte in Mensch und Ratte fast identisch waren und
zwischen 5.0 (Rivastigmin) und 7.8 (Donepezil) lagen. Die Gesamtaktivität der AChE
war im Neocortex des Menschen nur etwa halb so groß wie in der Ratte, was die
geringeren Effekte der AchEI's auf die ACh-Freisetzung erklären könnte.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass zumindest einige der AchEI's schwache (indirekte)
hemmende Effekte an cholinergen Terminalen besitzen, die dem gewünschten
klinischen Effekt (Erhöhung der synaptischen ACh-Konzentration) entgegenwirken
könnten. Weiterhin wird deutlich, dass bei einigen der Stoffe (Galanthamin,
Rivastigmin) die Hemmung der AChE allein ihre klinisch belegte Wirksamkeit bei
Morbus Alzheimer nicht erklären kann.","abstract_html":"Die Alzheimer'sche Erkrankung wird auch heute noch hauptsächlich mit <br>Cholinesterase-Hemmern (AChEI) behandelt. Diese könnten jedoch auch indirekt - <br>nach der angestrebten Erhöhung der endogenen ACh-Spiegel - über muskarinische <br>Autorezeptoren die ACh-Freisetzung im Gehirn verringern. Um diesen klinisch <br>unerwünschten, "paradoxen" Effekt zu untersuchen, schätzten wir erstmals die <br>inhibitorischen Potenzen der Cholinesterasehemmer im Neocortex des Menschen <br>und der Ratte an präsynaptischen Autorezeptoren ab. Dazu ergänzend bestimmten <br>wir auch erstmals im frischen menschlichen Gewebe die Hemmwirkung dieser Stoffe <br>auf die Acetylcholinesterase selbst. Schnitte aus menschlichem Neocortex <br>(gewonnen durch neurochirurgischen Zugang zu subcortikalen Regionen bei <br>Epilepsiepatienten) bzw. dem Rattenneocortex wurden mit [3H]Cholin inkubiert, <br>anschließend mit einer Pufferlösung in Ab- oder Anwesenheit von AChEI’s <br>superfundiert und dabei elektrisch stimuliert. Die evozierte [3H]ACh-Freisetzung der <br>Ratte wurde durch die Inhibitoren konzentrationsabhängig um maximal 60% <br>gehemmt, wobei sich etwa folgende Reihenfolge der Wirksamkeit ergab: Donepezil = <br>Physostigmin > Tacrin > Galanthamin; Rivastigmin war unwirksam. Im Neocortex des <br>Menschen ergab sich bezogen auf die inhibitorischen Potenzen zwar die gleiche <br>Reihenfolge, jedoch waren die maximalen Hemmeffekte deutlich geringer. <br>Die zum Vergleich gemessene direkte Hemmung der AChE in Homogenaten aus <br>dem Neocortex zeigte die gleiche Reihenfolge der Wirkpotenzen in beiden <br>Gewebearten, wobei die pIC50-Werte in Mensch und Ratte fast identisch waren und <br>zwischen 5.0 (Rivastigmin) und 7.8 (Donepezil) lagen. Die Gesamtaktivität der AChE <br>war im Neocortex des Menschen nur etwa halb so groß wie in der Ratte, was die <br>geringeren Effekte der AchEI's auf die ACh-Freisetzung erklären könnte. <br>Unsere Ergebnisse zeigen, dass zumindest einige der AchEI's schwache (indirekte) <br>hemmende Effekte an cholinergen Terminalen besitzen, die dem gewünschten <br>klinischen Effekt (Erhöhung der synaptischen ACh-Konzentration) entgegenwirken <br>könnten. Weiterhin wird deutlich, dass bei einigen der Stoffe (Galanthamin, <br>Rivastigmin) die Hemmung der AChE allein ihre klinisch belegte Wirksamkeit bei <br>Morbus Alzheimer nicht erklären kann.","abstract_has_math":false,"creators":["Förster, Stefan"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":["Jackisch, Rolf"],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":null,"date_issued":"","date_published":null,"updated_at":"2026-07-24T02:22:28Z","subjects":["Cholinesterasehemmer","Alzheimertherapie","Autorezeptor","Ratte","Mensch","human neocortex","rat neocortex","cholinesterase inhibitor","acetylcholine release","muscarinic autoreceptor"],"languages":[],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[]},"links":{"outbound_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/data/1798","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"source_url"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:contributor","label":"Contributor","values":["Jackisch, Rolf"]},{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Förster, Stefan"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["DoctoralThesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["Cholinesterasehemmer","Alzheimertherapie","Autorezeptor","Ratte","Mensch","human neocortex","rat neocortex","cholinesterase inhibitor","acetylcholine release","muscarinic autoreceptor"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description.abstract","label":"Abstract","values":["Die Alzheimer'sche Erkrankung wird auch heute noch hauptsächlich mit
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nach der angestrebten Erhöhung der endogenen ACh-Spiegel - über muskarinische
Autorezeptoren die ACh-Freisetzung im Gehirn verringern. Um diesen klinisch
unerwünschten, \"paradoxen\" Effekt zu untersuchen, schätzten wir erstmals die
inhibitorischen Potenzen der Cholinesterasehemmer im Neocortex des Menschen
und der Ratte an präsynaptischen Autorezeptoren ab. Dazu ergänzend bestimmten
wir auch erstmals im frischen menschlichen Gewebe die Hemmwirkung dieser Stoffe
auf die Acetylcholinesterase selbst. Schnitte aus menschlichem Neocortex
(gewonnen durch neurochirurgischen Zugang zu subcortikalen Regionen bei
Epilepsiepatienten) bzw. dem Rattenneocortex wurden mit [3H]Cholin inkubiert,
anschließend mit einer Pufferlösung in Ab- oder Anwesenheit von AChEI’s
superfundiert und dabei elektrisch stimuliert. Die evozierte [3H]ACh-Freisetzung der
Ratte wurde durch die Inhibitoren konzentrationsabhängig um maximal 60%
gehemmt, wobei sich etwa folgende Reihenfolge der Wirksamkeit ergab: Donepezil =
Physostigmin > Tacrin > Galanthamin; Rivastigmin war unwirksam. Im Neocortex des
Menschen ergab sich bezogen auf die inhibitorischen Potenzen zwar die gleiche
Reihenfolge, jedoch waren die maximalen Hemmeffekte deutlich geringer.
Die zum Vergleich gemessene direkte Hemmung der AChE in Homogenaten aus
dem Neocortex zeigte die gleiche Reihenfolge der Wirkpotenzen in beiden
Gewebearten, wobei die pIC50-Werte in Mensch und Ratte fast identisch waren und
zwischen 5.0 (Rivastigmin) und 7.8 (Donepezil) lagen. Die Gesamtaktivität der AChE
war im Neocortex des Menschen nur etwa halb so groß wie in der Ratte, was die
geringeren Effekte der AchEI's auf die ACh-Freisetzung erklären könnte.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass zumindest einige der AchEI's schwache (indirekte)
hemmende Effekte an cholinergen Terminalen besitzen, die dem gewünschten
klinischen Effekt (Erhöhung der synaptischen ACh-Konzentration) entgegenwirken
könnten. Weiterhin wird deutlich, dass bei einigen der Stoffe (Galanthamin,
Rivastigmin) die Hemmung der AChE allein ihre klinisch belegte Wirksamkeit bei
Morbus Alzheimer nicht erklären kann.","Alzheimer's disease (AD) is mainly treated with acetylcholine esterase inhibitors (AChEIs), which may, however, also indirectly reduce brain ACh levels via muscarinic autoreceptors. Therefore we estimated the inhibitory potency of AChEIs in rat and human neocortex (1) at presynaptic autoreceptors and (2) on AChE itself. Slices of human neocortex (obtained during surgical access to subcortical regions) and of rat neocortex were incubated with [3H]choline, superfused and stimulated electrically in absence or presence of AChEIs. The evoked release of [3H]ACh was only weakly inhibited by AChEIs in the rat brain (pIC50): donepezil (7.4), tacrine (6.3), galantamine (6.1), rivastigmine (<< 6). A similar rank order was also found on ACh release in human neocortex, but the maximal inhibitory effects were much smaller. Also inhibition of AChE in homogenates of both tissues was similar and rather weak (pIC50, human): donepezil (7.8), tacrine (7.0), galantamine (6.2), rivastigmine (5.0). Our data suggest that AChEIs have only weak presynaptic effects, that AChE concentrations are lower in the human than in the rat neocortex and that AChE inhibition alone cannot explain the beneficial effects of most AChEIs in AD."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Präsynaptische Wirkungen von Cholinesterase-Hemmstoffen im Neocortex des Menschen und der Ratte","Presynaptical effects of cholinesterase inhibitors in human and rat neocortex"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Jackisch, Rolf"],"dc:creator":["Förster, Stefan"],"dc:description.abstract":["Die Alzheimer'sche Erkrankung wird auch heute noch hauptsächlich mit
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nach der angestrebten Erhöhung der endogenen ACh-Spiegel - über muskarinische
Autorezeptoren die ACh-Freisetzung im Gehirn verringern. Um diesen klinisch
unerwünschten, \"paradoxen\" Effekt zu untersuchen, schätzten wir erstmals die
inhibitorischen Potenzen der Cholinesterasehemmer im Neocortex des Menschen
und der Ratte an präsynaptischen Autorezeptoren ab. Dazu ergänzend bestimmten
wir auch erstmals im frischen menschlichen Gewebe die Hemmwirkung dieser Stoffe
auf die Acetylcholinesterase selbst. Schnitte aus menschlichem Neocortex
(gewonnen durch neurochirurgischen Zugang zu subcortikalen Regionen bei
Epilepsiepatienten) bzw. dem Rattenneocortex wurden mit [3H]Cholin inkubiert,
anschließend mit einer Pufferlösung in Ab- oder Anwesenheit von AChEI’s
superfundiert und dabei elektrisch stimuliert. Die evozierte [3H]ACh-Freisetzung der
Ratte wurde durch die Inhibitoren konzentrationsabhängig um maximal 60%
gehemmt, wobei sich etwa folgende Reihenfolge der Wirksamkeit ergab: Donepezil =
Physostigmin > Tacrin > Galanthamin; Rivastigmin war unwirksam. Im Neocortex des
Menschen ergab sich bezogen auf die inhibitorischen Potenzen zwar die gleiche
Reihenfolge, jedoch waren die maximalen Hemmeffekte deutlich geringer.
Die zum Vergleich gemessene direkte Hemmung der AChE in Homogenaten aus
dem Neocortex zeigte die gleiche Reihenfolge der Wirkpotenzen in beiden
Gewebearten, wobei die pIC50-Werte in Mensch und Ratte fast identisch waren und
zwischen 5.0 (Rivastigmin) und 7.8 (Donepezil) lagen. Die Gesamtaktivität der AChE
war im Neocortex des Menschen nur etwa halb so groß wie in der Ratte, was die
geringeren Effekte der AchEI's auf die ACh-Freisetzung erklären könnte.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass zumindest einige der AchEI's schwache (indirekte)
hemmende Effekte an cholinergen Terminalen besitzen, die dem gewünschten
klinischen Effekt (Erhöhung der synaptischen ACh-Konzentration) entgegenwirken
könnten. Weiterhin wird deutlich, dass bei einigen der Stoffe (Galanthamin,
Rivastigmin) die Hemmung der AChE allein ihre klinisch belegte Wirksamkeit bei
Morbus Alzheimer nicht erklären kann.","Alzheimer's disease (AD) is mainly treated with acetylcholine esterase inhibitors (AChEIs), which may, however, also indirectly reduce brain ACh levels via muscarinic autoreceptors. Therefore we estimated the inhibitory potency of AChEIs in rat and human neocortex (1) at presynaptic autoreceptors and (2) on AChE itself. Slices of human neocortex (obtained during surgical access to subcortical regions) and of rat neocortex were incubated with [3H]choline, superfused and stimulated electrically in absence or presence of AChEIs. The evoked release of [3H]ACh was only weakly inhibited by AChEIs in the rat brain (pIC50): donepezil (7.4), tacrine (6.3), galantamine (6.1), rivastigmine (<< 6). A similar rank order was also found on ACh release in human neocortex, but the maximal inhibitory effects were much smaller. Also inhibition of AChE in homogenates of both tissues was similar and rather weak (pIC50, human): donepezil (7.8), tacrine (7.0), galantamine (6.2), rivastigmine (5.0). Our data suggest that AChEIs have only weak presynaptic effects, that AChE concentrations are lower in the human than in the rat neocortex and that AChE inhibition alone cannot explain the beneficial effects of most AChEIs in AD."],"dc:format.medium":["application/pdf"],"dc:subject":["Cholinesterasehemmer","Alzheimertherapie","Autorezeptor","Ratte","Mensch","human neocortex","rat neocortex","cholinesterase inhibitor","acetylcholine release","muscarinic autoreceptor"],"dc:title":["Präsynaptische Wirkungen von Cholinesterase-Hemmstoffen im Neocortex des Menschen und der Ratte","Presynaptical effects of cholinesterase inhibitors in human and rat neocortex"],"dc:type":["DoctoralThesis"]},"updated_at":"2026-07-24T02:22:28Z"}