Funktionelle Interaktion von Polycystin 2 und TRPV4

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten monogenen Erberkrankungen weltweit. Sowohl Frauen, als auch Männer sind in einer Häufigkeit von 1:400 bis 1:1000 betroffen. Dabei führen Mutationen im PKD1- oder PKD2 Gen zur Bildung multipler Zysten in den Nieren, was schließlich zur terminalen Niereninsuffizienz führt. Zu den extrarenalen Manifestationen der ADPKD gehören multiple Zysten in Leber und Pankreas, Kolondivertikel, Nierensteine, Herzfehler und Herzklappenvitien, sowie zerebrale Aneurysmen. <br>PKD2 kodiert für das Protein Polycystin 2, das aufgrund struktureller Eigenschaften zur Familie der "transient receptor potential" (TRP) Ionenkanäle gerechnet wird. Wegen seiner Ähnlichkeit mit bekannten Ionenkanälen wurde ein Aufbau aus verschiedenen Untereinheiten postuliert. Ziel dieser Arbeit war die Suche nach funktionellen Untereinheiten von Polycystin 2, die die Eigenschaften dieses Ionenkanals in vivo modulieren. TRPC1, ein weiteres Mitglied der TRP-Familie, das zuvor schon als physikalischer Interaktionspartner von Polycystin 2 beschrieben wurde, erbrachte in elektrophysiologischen Untersuchungen keine Hinweise auf ein funktionelles Zusammenwirken mit Polycystin 2. TRPV4, ein osmo- und mechanosensitiver Ionenkanal aus der TRP-Familie mit einem ähnlichen Verteilungsmuster wie Polycystin 2 in Geweben sowie auf subzellulärer Ebene, zeigte eine deutliche Beeinflussung in seinen Ionenkanaleigenschaften durch die Koexpression von Polycystin 2. Diese zeigten sich in einer erhöhten Aktivierbarkeit durch hypoosmolare Lösungen und in einer veränderten Leitfähigkeit für monovalente und divalente Kationen, insbesondere für die von Ca2+. Koimmunpräzipitationen zeigten eine physikalische Interaktion des N-Terminus von TRPV4 mit dem C-Terminus von Polycystin 2. Polycystin 2, das aufgrund eines zuvor schon beschriebenen Retentionsmotivs im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten wird, konnte durch Koexpression mit TRPV4 in der Zellmembran detektiert werden. Desweiteren konnte TRPV4 in Basalkörperchen und der Zilienbasis nachgewiesen werden. Interessanterweise wurde Polycystin 2 kürzlich ebenfalls im Zilium gefunden. Die Kolokalisation und funktionelle Interaktion von TRPV4 und Polycystin 2 deuten auf ein Zusammenwirken der beiden Proteine als Osmo- und Mechanosensor in der Niere hin. Das Auftreten eines Harnkonzentrierungsdefekts sowohl bei TRPV4 als auch bei PKD2 defizienten Mäusen sowie bei ADPKD Patienten, zeigt die mögliche Bedeutung eines heteromultimeren TRPV4-Polycystin 2 Kanalkomplexes in vivo.

Author dc:creator

• Buchholz, Björn

Contributors dc:contributor

• Walz, Gerd

• ADPKD
• Polycystin
• TRP Ionenkanäle
• Mechanosensation
• Zilien
• TRP ion channels
• cilia

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